作者：张洪涛（笔名“一节生姜”，宾夕法尼亚大学医学院研究副教授，著有《吃什么呢？舌尖上的思考》、《如果舌尖能思考》；微信公号：一节生姜<ID：yjsjusa>）
一位叫王凤雅的三岁小女孩，因为视网膜母细胞瘤去世了。关于其母诈捐、虐待、重男轻女等是是非非也不停反转，到现在还是一场罗生门。
目前关于事件的信息都还是各执一词，我们无法轻易评判王凤雅家人的选择。在这个家庭里，一个不太识字没有工作的母亲，一个智力有缺陷的父亲，生下四女一男一共五个孩子，其中一个因为视网膜母细胞瘤去世，一个有唇腭裂的面部缺陷……在探究悲剧发生原因的同时，我们无法回避一个问题：为什么视网膜母细胞瘤和唇腭裂会同时发生在这个本就一贫如洗的家庭里？这样的悲剧能够避免吗？
视网膜母细胞瘤和唇腭裂并不是完全没有关联
视网膜母细胞瘤不算是一个非常罕见的疾病，平均15000个新生儿中就会有一个。
唇腭裂则更常见，大约2000个新生儿就会有一个。
如果这两个病只是按随机概率发生，那家里两个孩子，分别得这两个病的概率是3千万分之一。
但是，这两种疾病，并不是完全没有关联。
1950年，加拿大有一个病例报道，同卵双生的一对双胞胎，一个是唇腭裂，一个是视网膜母细胞瘤[1]。
视网膜母细胞瘤，从名字就能听出是眼球的疾病，可能是单眼发病（单侧视网膜母细胞瘤），也可能是双眼都有问题（双侧视网膜母细胞瘤）。一份对英国病人的调查表明，双侧的都是遗传性的，绝大多数都有家族性发病史；而单侧的只有部分属于遗传性的，其中7%的患者有家族性发病记录 [2]。
1975年，对法国598例视网膜母细胞瘤的调查发现，其中4例同时还有唇腭裂，都属于遗传性病例。在这四例中，有两人是兄妹，女孩是双眼肿瘤加唇腭裂，男孩是单眼肿瘤加唇腭裂，而他们不幸的母亲，也是双眼都有肿瘤，做了眼球摘除手术[3]。眼球摘除，听着有点瘆人，但重点应该是可以活到结婚生子，而且那几乎是半个世纪前就可以做到的事。
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视网膜母细胞瘤的致病突变，发生于Rb基因。这是一个经典的抗癌基因，它编码的蛋白，本来可以抑制细胞的疯狂生长，但是突变以后就没有活性了，如果这时候细胞产生另外一个促癌突变，那细胞就失控了，肿瘤就会长出来。人体有两份Rb基因，相当于是双保险，需要两个拷贝都发生了突变，才会导致疾病。对于遗传性的患者，本来就遗传了一份有突变的拷贝，然后另外一个拷贝很快也突变了，所以发病一般比非遗传性的早。
唇腭裂是一个受多基因影响的疾病，可以遗传，也受环境影响，比较复杂。科学家最近发现，有一个基因的突变可以致病：HYAL2 [4]。这个HYAL2蛋白是干什么的呢？它的正常功能是降解透明质酸，如果突变，后果就是人体中透明质酸增加。而有一个研究发现，高浓度的透明质酸，其实可以增加Rb蛋白的磷酸化，结果仍然是导致Rb失活[5]。也许正因为如此，一般来说有唇腭裂的人患癌的风险都会增加。
如果一家两孩子得了先天性疾病，那很有可能就是有家族性遗传病。从媒体报道里了解到，女孩王凤雅是双侧疾病，说明是有遗传性的Rb基因突变。
在后续的新闻报道中，提到王凤雅爸爸的智力有缺陷，让家族性遗传病这一推测得到部分佐证。
媒体报道中还提到王凤雅有3个姐姐，不知道她们是否都健康，但有一件事很清楚：王家在“计划生育”政策正式停止之前，一连生了四个女儿，直到最后生出来了一个男孩，也就是这个不幸有唇腭裂的孩子。
我们无法揣测王家是单纯喜欢人丁兴旺，还是对传宗接代有着执念，但比较明确的是，悲剧的最初，源于遗传。
视网膜母细胞瘤和唇腭裂能否提前筛查出来？
说到先天性疾病，大家会想到先天性愚症，那么视网膜母细胞瘤和唇腭裂，是否也可以像先天愚症一样，在怀孕时就能筛查出来呢？
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对于先天性的视网膜母细胞瘤，因为生殖细胞就带有突变，理论上在胎儿的时候就可以检测出来。产前检查可以让父母提前知道孩子是否有遗传性疾病[6]，可以在不违背宗教和信仰的前题下做出选择选择，但是更重要的意义，是能够更好地对新生儿进行治疗。
有一个加拿大的研究，对20个家族遗传性病例进行了考察，一部分儿童是自然生产后一周内检查出有Rb基因突变，另一部分是在怀孕时做羊水穿刺进行检查，然后提前2-4周引产提前出生。对这两种患儿的比较发现，产前检查、提前引产的新生儿，在治疗后有更好的肿瘤治愈效果，视力也能够得到更好的保证。有案例报道，在提前引产之后，给新生患儿进行激光治疗，眼球和视力都能保住。
对于唇腭裂，产前B超也可以检查出来，最佳检查时机是怀孕24到32周。相对来说，唇腭裂是个问题，但却不是严重的问题，通过整形就可以修复。王凤雅的弟弟，就在嫣然天使公益基金的资助下，得到了治疗。
悲剧的意义是为了避免悲剧再次发生
大部分的视网膜母细胞瘤，都属于非遗传性的，产前检查也不一定能检查出来。
实际上，对视网膜母细胞瘤的一个重要的检查，是在出生后。常规体检中，都会对婴儿的眼睛进行检查，如果怀疑有问题，可以让眼科医生进行诊断。
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尽早做出诊断，是治疗的关键。如果肿瘤还在眼内，经过正规的治疗，95%的患者都能生存5年以上。
但是有人说，这95%的5年生存率，是美国的数据，中国是什么数据呢？
2010年，贵阳医学院附属医院和中山大学中山眼科中心的医学研究人员，发表过一份对中国视网膜母细胞瘤患者的调查，总共102例Rb患者，5年生存率为78.79% [7] 。这个数据，离95%有点儿差距，但是并没有惨不忍睹。
在媒体的采访中，王凤雅的家人强调这2个问题：1. 确诊时已经是晚期了；2. 治愈率高的是单眼肿瘤，而王凤雅是双眼。
我们来看看中国的数据：单眼、双眼患者生存率分别为84.52%和54.55%；病程≤6个月的生存率为85.36%，病程>6个月的生存率为58.33% [7]。
在王凤雅妈妈的回忆中，孩子出生两、三天后，就注意到她眼睛的异常。但是，直到孩子眼睛像猫眼一样，到医院做检查的时候，已经是两岁半了，虽然病程有点儿长，但是肿瘤应该还局限于眼睛内，即便双眼都有疾病，也不是就没有治疗希望的。根据医院反馈的信息，王凤雅家人认为：如果能够保证治愈就治，否则就不治了。
包治，那是以前电线杆上卖狗皮膏药才能使用的词汇，一个正规的医院，怎么可能夸下这海口？但凭着王凤雅父母的认知能力，想让他们理解接受医疗知识，难度确实很大。
他们家里有五个孩子，他们不缺孩子；王凤雅治病需要钱，他们缺钱。处于他们的境地，该做出什么样的选择，也许是很自然的事。
王凤雅的离世是一个悲剧，但是悲剧的意义，并不是非黑即白、一定要分个对错，而应该是怎样避免类似悲剧再次发生：有什么样的社会机制、监督机制能把公益基金及爱心捐款直接用在医疗救治上，实现专款专用？医疗人员怎么样能够更好地与患者沟通? ……
而对于广大的普通读者来说，了解疾病，提高认知或许更有意义：视网膜母细胞瘤有遗传的因素，但也有非遗传因素，搞清这些因素，也许就可以找到减少发病的办法。 从医学文献里，查阅到不少因素，这里列举一些：
高危HPV病毒的感染 [8]。目前已经有预防性的HPV疫苗，九价HPV疫苗不久前获得在中国上市 。
孕期接触杀虫剂 [9]。
单侧视网膜母细胞瘤患者的母亲，在孕期的饮食都有这样一些特点：水果、蔬菜吃得少，腌制食物、油炸食物、甜食吃得太多[10]。
……
参考文献
1.Walker, N.F., Discordant monozygotic twins with retinoblastoma and cleft palate. Am J Hum Genet, 1950. 2(4): p. 375-84.
2.MacCarthy, A., et al., Retinoblastoma in Great Britain 1963–2002. British Journal of Ophthalmology, 2009. 93(1): p. 33.
3.Bonaïti‐Pellié, C., et al., Associated congenital malformations in retinoblastoma. Clinical Genetics, 1975. 7(1): p. 37-39.
4.Muggenthaler, M.M., et al., Mutations in HYAL2, Encoding Hyaluronidase 2, Cause a Syndrome of Orofacial Clefting and Cor Triatriatum Sinister in Humans and Mice. PLoS Genet, 2017. 13(1): p. e1006470.
5.Vincent, T., et al., Hyaluronic acid induces survival and proliferation of human myeloma cells through an interleukin-6-mediated pathway involving the phosphorylation of retinoblastoma protein. Journal of Biological Chemistry, 2001. 276(18): p. 14728-14736.
6.Lau, C.S., et al., Prenatal screening for retinoblastoma in Hong Kong. Hong Kong Med J, 2008. 14(5): p. 391-4.
7.刘万丽, et al., 视网膜母细胞瘤的生存率和预后因素研究. 中华临床医师杂志 (电子版), 2010(5).
8.Shetty Omshree, A., et al., Evidence for the presence of high risk human papillomavirus in retinoblastoma tissue from nonfamilial retinoblastoma in developing countries. Pediatric Blood & Cancer, 2011. 58(2): p. 185-190.
9.Omidakhsh, N., et al., Residential Pesticide Exposures in Pregnancy and the Risk of Sporadic Retinoblastoma: A Report From the Children's Oncology Group. Am J Ophthalmol, 2017. 176: p. 166-173.
10.Lombardi, C., et al., Maternal diet during pregnancy and unilateral retinoblastoma. Cancer Causes Control, 2015. 26(3): p. 387-97.
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