指南告诉你：围绝经期及绝经期激素补充那些

　　原创 2017-05-28 杨孝明 妇产时间

　　围绝经期是妇女从成年进入老年期所必须经过的阶段，1994 年世界卫生组织定义围绝经期是指从临床特征、内分泌学及生物学上开始出现绝经趋势的迹象直至最后一次月经后一年，一般发生于 45～55 岁之间。

　　女性在这一时期中由于卵巢功能衰退，雌激素水平降低，出现以植物神经系统功能紊乱为主伴有神经心理症状的一组症候群，称为「围绝经期综合征」。

　　围绝经期就不会怀孕吗?

　　绝经期的激素补充治疗原则是什么?

　　HRT 的核心是雌激素，用药途径除了口服，还有哪些?

　　围绝经期症状有哪些?

　　1. 月经模式异常：因卵巢功能的波动表现为月经周期不规则、经期延长、经量增多或减少。月经不规则是围绝经期过渡期的唯一标志。

　　2. 血管舒缩功能不稳定：主要表现为潮热和出汗。50% 的妇女在卵巢功能开始衰退时出现阵发性轰热、出汗和心率加快症状，绝经期症状加重，发作频率增加，症状常持续 1～2 年，25% 的妇女症状持续 4～5 年或更长。

　　3. 泌尿生殖道萎缩性变化：阴道上皮及尿道上皮萎缩所引起的*、瘙痒、*痛以及尿频、尿急、尿失禁、反复泌尿系统感染等。

　　4. 精神神经症状：注意力不集中、情绪波动大、疲乏无力、烦躁、失眠、抑郁、眩晕。

　　5. 长期雌激素缺乏相关疾病：骨质疏松、心血管疾病、阿尔兹海默病等。

　　围绝经期激素水平变化有哪些?

　　围绝经期尽管仍然有月经出血，但 FSH 水平已升至绝经后水平(>20IU/L)，而 LH 仍在正常范围，雌二醇水平会出现轻度的升高，这种现象可由这个时期卵泡对升高的 FSH 水平的反应升高来解释。

　　因此相对而言，雌激素水平并不低，缺乏的是孕激素，在这个过程中，卵巢功能是处于一种波动性下降中的。需要注意围绝经期妇女仍有意外妊娠的可能，除非 FSH>20IU/L 和 LH>30IU/L。

　　绝经期的激素补充治疗指什么?

　　HRT 主要指对卵巢功能衰退的妇女，在有适用证、无禁忌证的前提下，个体化给予低剂量的雌和(或)孕激素药物治疗。对于有子宫者需在补充雌激素的同时添加孕激素，称为雌、孕激素治疗，而对无子宫者则可采用单纯雌激素治疗。

　　其治疗的总体原则为：个体化用药，采用最低有效剂量，不限制 HRT 期限，有子宫的妇女必须添加孕激素。

　　HRT 的适用证包括：

　　1. 为缓解绝经症状(血管舒缩症状、精神神经症状及与其相关的睡眠障碍等)的首选和最重要的治疗方法。

　　2. 可改善泌尿生殖道萎缩相关的问题(如*、疼痛、排尿困难、反复发作的阴道炎、反复泌尿系感染、尿频、尿急等)。

　　3. 是预防绝经后骨质疏松的有效方法之一。

　　HRT 的禁忌证包括：

　　1. 已知或怀疑妊娠;

　　2. 原因不明的阴道出血;即使只有 1 次绝经后出血也应该引起足够的重视。当绝经后妇女阴道超声提示子宫内膜厚度>0.5 cm 或回声异常时应先排除子宫内膜的病变。

　　3. 已知或怀疑患有乳腺癌;

　　HRT 可增加乳腺癌的复发，迄今为止，乳腺癌仍是 HRT 的禁忌证。

　　4. 已知或怀疑患有性激素依赖性恶性肿瘤;

　　(1)子宫内膜癌：单用雌激素可导致子宫内膜癌发病率增高，但对所有有子宫的患者在 HRT 时添加孕激素后，子宫内膜癌发病率无增加。

　　到目前为止的多数资料表明，早期子宫内膜癌患者术后使用 HRT，并未增加肿瘤复发的风险，反而可以大大改善患者的生存质量。对这些患者 HRT 时是否加用孕激素尚存在争议，目前尚无证据表明加用孕激素对这些患者有益。

　　(2)癌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤与雌激素明显相关。对癌肉瘤目前尚无研究报道术后使用安全性，子宫内膜间质肉瘤禁忌激素治疗。

　　(3)卵巢恶性肿瘤：目前尚缺少循证医学证据表明 HRT 在卵巢癌术后的患者中应用是安全的。子宫平滑肌肉瘤：该型子宫肉瘤为非激素依赖型，HRT 并非该类术后患者的禁忌证。

　　5. 患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病(最近 6 个月内);

　　在活动期(血栓发生 6 个月内)，应避免应用 HRT。既往(>6 个月)出现过静脉血栓栓塞的妇女应用 HRT 勿口服用药，经皮给药不增加风险。

　　6. 严重肝肾功能障碍;7. 血卟啉症和耳硬化症;8. 脑膜瘤(禁用孕激素)。

　　HRT 的慎用情况：

　　慎用并非禁忌，这些情况是可以应用激素补充治疗的。但应用过程中应谨慎对待，密切随访。这些情况包括：

　　1. 子宫肌瘤;

　　目前 HRT 对子宫肌瘤体积的影响尚存在争论，考虑到子宫肌瘤在绝经后倾向于稳定和萎缩，一般认为 3 cm 以下小肌瘤影响不大，5 cm 以上肌瘤可能会增大。口服给药途径可能比经皮途径给药更安全。

　　2. 子宫内膜异位症;

　　无论患者有无子宫，HRT 时均建议采取连续联合疗法或替勃龙，雌激素建议采用超低剂量，孕激素应采用连续联合疗法，不建议采用周期疗法。建议采用最低有效剂量进行治疗。

　　3. 子宫内膜增生史;

　　诊断为子宫内膜增生、未经治疗的患者，应在进行 HRT 前先针对内膜增生进行恰当的治疗直至完全逆转。从保护子宫内膜的角度，连续联合方案可能优于序贯方案。

　　4. 有血栓形成倾向;

　　HRT 与动脉和静脉血栓形成相关，其风险在开始 HRT 的前 6 个月～一年之间最高。

　　目前研究显示经皮吸收雌激素可能不增加血栓形成倾向，可用于有血栓形成高危因素的患者。需特别指出的是我国与西方*存在种属差异，血栓倾向和血栓性疾病发生率相对较低，具体相互影响尚需进一步的临床研究确定。

　　5. 胆囊疾病、癫痫、偏头疼、哮喘和高催乳素血症;

　　雌激素可能增加胆汁结石的形成，某些妇女用药期间易患胆囊疾病。有研究发现经皮雌激素并不增加胆汁饱和度，提示经皮雌激素引起胆结石的可能性较小。

　　6. 尚未控制的糖尿病及严重高血压;7. 系统性红斑狼疮;8. 乳腺良性疾病;9. 乳腺癌家族史。

　　HRT 的常用药物有哪些?

　　雌激素

　　HRT 的核心是雌激素，根据用药途径可分为口服途径和非肠道途径。

　　(1)口服途径：应用雌激素原则上应选择天然制剂，包括：结合雌激素(倍美力)和戊酸雌二醇(补佳乐，1 mg/粒)。

　　结合雌激素(倍美力)： 结合雌激素用于 HRT 历史最长，已有近 70 年。HRT 剂量也是以此药作为参照(通常将每日口服 0.625 mg 倍美力或与之相当的剂量称为标准剂量)。该药临床应用范围广，凡是雌激素缺乏或需要雌激素治疗且无禁忌证者均可应用，但对甘油三酯明显升高为主的血脂异常者不适用。

　　戊酸雌二醇(补佳乐)：戊酸雌二醇来源于大豆及薯蓣，是微粒化和酯化的雌二醇。

　　(2)非肠道途径：又可分为经皮吸收雌激素和阴道局部应用雌激素。

　　经皮吸收雌激素避免了肝脏的首过效应，生物利用度高，总摄药量低，不影响血浆总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，对于以甘油三酯增高为主的血脂异常、有糖尿病和高血压且需要应用雌激素的患者更安全。

　　与口服雌激素相比，经皮吸收雌激素深静脉血栓或肺栓塞发生的风险极低，对于那些需要长期应用雌激素治疗、有肝胆功能障碍或血栓形成高危因素的患者具有独到的优点。

　　目前常用的药物为半水合雌二醇贴(商品名：松奇)，每日释放 17β 雌二醇 50ug，每周更换一次，该贴剂贴用后 3 h 血浆药物浓度达到治疗水平，24 h 达到血浆药物浓度峰值，且持续 1 周保持有效浓度，除去贴剂后，雌二醇可在 24 h 内恢复基础水平。

　　经阴道用雌激素对**疼痛以及萎缩性阴道炎等泌尿生殖道萎缩症状效果较好。目前对于经阴道用雌激素是否具有全身作用尚存在一定的争议，2007 年北美绝经学会立场声明指出，局部应用低剂量雌激素不能减轻血管舒缩症状，也不能降低骨质疏松性骨质的危险。

　　现认为短期经阴道使用小剂量雌激素无需添加孕激素，但是根据我国相关指南，建议长期使用时仍需检测子宫内膜。目前常用的药物有雌三醇乳膏(欧维婷)，结合雌激素软膏(倍美力软膏)，普罗雌烯阴道胶囊或乳膏，氯喹那多-普罗雌烯阴道片。

　　总之，对于缓解潮热出汗症状和预防骨质疏松症而言，全身用药，包括口服雌激素和经皮雌激素均可达到满意的疗效;对于有肝胆功能障碍或血栓形成高危因素的患者经皮雌激素更有优势;对于仅存在阴道局部症状的患者，建议阴道局部用药。

　　孕激素

　　HRT 中使用的孕激素以口服制剂为主，又分为天然制剂和合成制剂。

　　(1)天然制剂：微粒化黄体酮(琪宁，100 mg/粒;益马欣，50 mg/粒)，因其体内代谢产物具有催眠和镇静作用，故建议睡前使用。

　　(2)合成制剂：孕酮和 17α羟孕酮衍生物。

　　最接近天然孕酮。地屈孕酮(达芙通);较接近天然孕酮：醋酸甲羟孕酮(安宫黄体酮);最高效的孕激素：左炔诺孕酮。

　　国际绝经学会(IMS)2007 年关于激素治疗的建议中提出「与合成孕激素相比，微粒化孕酮或地屈孕酮与雌激素(口服或皮下给药)联合用药治疗 4 年(甚至长达 8 年)后不增加甚至降低乳腺癌的风险」。

　　复方制剂

　　复方制剂服用简单方便，患者依从性好，其配方可满足临床大多数患者的要求，但因无法灵活调节剂量，故不便于个体化用药。

　　目前常用的复方制剂可分为两类：

　　(1)雌孕激素连续联合制剂—倍美罗、安今益;(2)雌孕激素周期序贯制剂—克龄蒙、芬吗通。

　　替勃龙

　　即：7-甲基异炔诺酮(商品名：利维爱)。其代谢产物与雌、孕激素受体及雄激素受体结合，从而产生雌孕激素活性和弱的雄激素活性。由于其在不同的组织中产生不同的激素的作用，替勃龙也被称为组织选择性雌激素活性调节剂。其在骨骼、大脑以及阴道中产生雌激素作用，而在子宫内膜和乳腺组织中则无雌激素作用，故有子宫的绝经后妇女，应用该药时不必再加用其他孕激素。

　　该药的另一个突出特点是对抑郁和焦虑情绪具有明显的改善作用，可以增加性欲、减轻*疼痛。推荐用量：通常适用于绝经后一年的妇女，每日 2.5 mg 口服 3 个月，后可改为每日 1.25 mg 长期服用。

　　HRT 的常用方案有哪些?

　　1. 单用孕激素：孕激素应周期性使用，用于围绝经期，调整卵巢功能衰退过程中出现的月经问题。

　　2. 单用雌激素：适用于已切除子宫的妇女;

　　3. 联合应用雌孕激素。

　　按照用药时间分类，可分为周期和连续。周期：一段时间内有时用，有时不用;连续：每天都用，中间不停顿。

　　按照药物应用先后顺序，可分为序贯和联合。序贯：即模拟生理周期，先在一段时间内单用雌激素，在接下来的 10～14 天内再雌孕激素一起应用;联合：即每天两种药物一起应用。

　　故共有四种用药方式：周期序贯、周期联合、连续序贯、连续联合。

　　其中应用最广泛的为：周期序贯和连续联合。可以采用复方制剂，也可根据患者的具体情况采用雌激素和孕激素的配伍。

　　周期序贯方案

　　(1)采用复方制剂：克龄蒙、芬吗通;

　　(2)雌孕激素配合使用：戊酸雌二醇(补佳乐)1～2 mg/d(或结合雌激素 0.3～0.625 mg/d)×21～28 天，后 10～14 天加用地屈孕酮(达芙通)10 mg/d 或微粒化黄体酮胶丸 100～300 mg/d，停药 2～7 天后再开始新周期。

　　因应用该方案时会有阴道周期性出血，故该方案适用于年龄较轻、绝经早期或希望有月经样定期出血的妇女。

　　连续联合方案

　　(1)采用复方制剂—倍美罗、安今益;

　　(2)雌孕激素配合使用：戊酸雌二醇(补佳乐)0.5～1.5 mg/d(或结合雌激素 0.3～0.45 mg/d)，加用地屈孕酮(达芙通)5 mg/d 或微粒化黄体酮胶丸 100 mg/d。

　　应用该方案可避免周期性出血，适用于年龄较长或不愿有月经样出血的绝经后妇女，但在应用早期可能有难以预料的非计划性出血，常发生在用药 6 个月以内。

　　因异常子宫出血是影响妇女 HRT 依从性的重要原因，故为尽量减少非预期出血的发生，建议对于停经时间较短的妇女，尽量采用周期序贯方案。如果患者不愿有月经样出血，也建议经过至少数个月的周期序贯治疗后再换成连续联合方案。

　　总之具体选择何种方案需依据患者的年龄、停经时间长短以及患者医院综合决定。

　　激素补充治疗应注意什么?

　　相对而言，围绝经期妇女的雌激素水平并不低，缺乏的是孕激素，因长期在无孕激素拮抗的雌激素作用下，可表现为功能失调性子宫出血，故围绝经期的激素补充治疗以孕激素补充为主，每月 10～14 天，如：微粒化黄体酮 200～300 mg/d;地屈孕酮 10～20 mg。如采用孕激素周期治疗后，仍不能很好控制周期的患者需警惕子宫内膜病变的可能性，必要时诊刮。

　　对于有适应证、无禁忌证的妇女而言，在「窗口期」(围绝经期开始至绝经后 10 年以内，60 岁之前)开始 HRT，具有极大的益处，而风险较低。

　　开始 HRT 后应如何随诊?

　　患者开始 HRT 后的随诊频率一般为首次用药后 1 个月、3 个月和 6 个月，以后则为每年一次。乳腺疼痛和阴道出血是影响患者依从性的最重要因素。一般在用药的最初阶段会比较明显，随用药时间延长可逐渐好转，对症状明显者也可使用一些对症处理的药物。应根据每次的随访结果确定是否提高检查频率及是否继续 HRT。

　　本文结合《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南(2012 版)》、《妇科内分泌诊治指南解读●病案分析》、《临床妇科内分泌学与不孕(第 6 版)》对围绝经期及绝经期激素补充治疗做一概述。

　　感谢丁香园妇产频道原创作者杨孝明提供佳作

　　本文作者杨孝明：上海交通大学附属上海市第一人民医院 硕士

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