非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病是指除外酒精和其他明确的肝损伤因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。其病理类型包括单纯性非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及NASH相关肝硬化。胰岛素抵抗和遗传易感性与其密切相关。近年NAFLD患病率逐年增加，呈低龄化发病趋势，已成为全球重要的公共健康问题。

病因

NAFLD的原发性病因主要包括与胰岛素抵抗和遗传易感性相关的病因，如肥胖、2型糖尿病、脂质代谢紊乱、高血压、痛风/高尿酸血症等，这些病因常伴随NAFLD并与之互为因果。继发性病因常由许多环境因素引起，如酒精、外科手术(肠切除、空肠回肠绕道手术)、全胃肠外营养、脂肪营养障碍、药物等。

病理

肉眼可见肝脏均匀肿大，呈淡黄色，包膜紧张，边缘较钝，质地略软;切面呈淡黄色而稍隆起，包膜外翻，触之油腻感。其镜下改变以大泡性或以大泡性为主的肝细胞脂肪变性为特征。根据肝内脂肪变、炎症和纤维化的程度，将NAFLD分为单纯性脂肪性肝病、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化。

1.单纯性脂肪性肝病：肝小叶内>30%的肝细胞发生脂肪变，以大泡性脂肪变性为主，根据脂肪变性在肝脏累及的范围可将脂肪性肝病分为轻、中、重三型。肝细胞无炎症、坏死。

2.脂肪性肝炎：腺泡3带出现气球样肝细胞，腺泡点灶状坏死，门管区炎症伴(或)门管区周围炎症。腺泡3带出现窦周/细胞周纤维化，可扩展到门管区及周围，出现局灶性或广泛的桥接纤维化。

3.脂肪性肝硬化：肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。脂肪性肝硬化发生后肝细胞内脂肪变性可减轻甚至完全消退。

诊断

病史要点

NAFLD起病隐匿，发病缓慢，常无症状。

症状要点

无特异性症状，少数患者可有乏力、右上腹轻度不适、肝区隐痛或上腹胀痛等不适。严重 NAFLD的患者则可出现黄疸、食欲不振、恶心、呕吐等症状。

查体要点

多数患者体型肥胖或者超重，常规体检部分患者可发现肝脏肿大。发展至肝硬化失代偿期则其临床表现与其他原因所致肝硬化相似。

辅助检查

实验室检查

血清转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶水平正常或轻、中度升高(小于5倍正常值上限)，通常以丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高为主。部分患者可伴有血糖、血脂等升高。

影像学检查

影像学检查是临床非创伤性诊断NAFLD的主要检查手段，便于动态随访观察，可粗略判断NAFLD的有无及其程度、脂肪的分布，并提示是否存在显性肝硬化，但不能区分单纯性脂肪肝与NASH。通常超声、CT和常规MRI仅在脂肪变性>30%时敏感，近年来发现磁共振质子波谱(1H-MRS)的敏感性更高，脂肪变性>5%时即可检出。临床实践中超声和CT的评估可不相一致，超声和CT的敏感性相近，但CT/MRI的特异性可能优于超声。

其他检查

肝穿刺活组织检查是确诊NAFLD的主要方法，对鉴别局灶性脂肪性肝病与肝肿瘤、某些少见疾病如血色病、胆固醇酯贮积病和糖原贮积病等有重要意义，也是判断预后的最敏感和特异的方法。但由于属有创检查，故临床上对于单纯NAFLD患者进行肝穿刺活组织检查者甚少。

临床类型

临床诊断：明确NAFLD的诊断需符合以下3项条件：(1)无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140g/周(女性<70g/周);(2)除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病;(3)肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。鉴于肝组织学诊断难以获得，符合下列条件可拟诊NAFLD：(1)肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释;和(或)(2)有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和(或)AST、GGT持续增高半年以上。减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断。

鉴别诊断

1. 酒精性肝病：患者一般有长期饮酒史或者2周内大量饮酒史。酒精性肝炎具有特征性的酶学改变， AST升高比ALT升高明显，AST/ALT常常大于2，但ALT和AST值很少大于500IU/L。

2. 病毒性肝炎：病毒性肝炎病史、饮酒史、肝炎病毒标记物的检测有助于鉴别诊断。对无饮酒史或每周饮酒量<40g的病毒性肝炎与肝炎病毒血清学标记阴性的酒精性肝病的鉴别并无多大困难。应注意临床上不少情况二者可合并存在。

3. 药物性肝损害 根据肝毒*物服用史、停药后肝脏生化指标迅速改善，再次用药后迅速激发肝损伤等有助于鉴别。

4. 肝豆状核变性：多发生于青少年，一般伴有神经系统症状，锥体外系表现如不自主运动与肌强直，角膜色素环是本病的特征性体征。

5. 自身免疫性肝病：根据特异性生化改变、自身抗体及肝组织学等特征，一般不难与非酒精性脂肪性肝病鉴别。

治疗

治疗原则

NAFLD治疗原则包括：控制相关危险因素、延缓或阻止肝脏病变的进展、延缓或阻止相关代谢综合征组分的发生和进展、阻止或改善与胰岛素抵抗和代谢综合征有关的终末器官病变、降低心脑血管事件的风险、延长患者生命并提高其生活质量。

一般治疗

多数NAFLD患者表现为肥胖和代谢综合征，其特征是摄入过多热卡和缺乏最佳的健康相关的活动或体育运动。

美国NIH及DHHS/ADG对饮食和运动的推荐方案中，饮食要求为蛋白质20%，碳水化合物≥50%，脂类≤30%;热量减少500~1000kcal/d以期减重0.5~1kg/w。运动要求为中度以上活动60分钟/天，每周至少5天;以每间隔3天增加步行500步至每天步行10 000~12 000步;慢行20~40分钟/天，骑自行车或游泳45~60分/天，可代替步行以期减少热卡400kcal/d，促进减重。

药物治疗

1.胰岛素增敏剂：胰岛素抵抗是NAFLD的主要发病机制，临床上使用胰岛素增敏剂治疗NASH的临床短期疗效终点应为改善NASH患者的胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性、控制伴随的糖尿病/糖耐量异常进展、改善NASH患者肝脏的生物化学和组织学。

NAFLD合并2型糖尿病、糖耐量异常、空腹血糖增高、内脏型肥胖是应用胰岛素增敏剂的指征，目前应用于NAFLD的胰岛素增敏剂主要包括二甲双胍和噻唑烷二酮类(TZD)。

(1)二甲双胍：剂量可为1500～2000mg，疗程6个月至1年，其可提高NASH患者的胰岛素敏感性、改善肝脏酶学，而且，研究表明在无糖尿病的NASH患者中应用二甲双胍可降低进展为糖尿病的风险。

(2)噻唑烷二酮类：推荐剂量吡格列酮30mg，疗程4个月至48周，可改善胰岛素敏感性、生物化学和组织学。由于肝脏组织和生物化学的良好疗效会随着中止服药而消失，提示为巩固疗效，此类药物需长期使用。

2.减肥药：NAFLD多数表现为肥胖和代谢综合征，普遍认为，减重对NAFLD患者有益，对肥胖或超重的NAFLD患者，减重的临床获益包括提高胰岛素的敏感性、减少肥胖相关并发症及MS、降低肝损害易感性、促进NAFLD生化及组织学改善、降低心脑血管事件发生等。但其安全性仍不明确。

3.调脂药：调脂药物治疗的目的应不仅限于对NAFLD患者生化和肝脏组织学的改善、脂质代谢紊乱的纠正，更应强调其远期预后，即降低心脑血管事件的发生，延长生存期，提高生活质量。

(1)他汀类药物：他汀类药物除可调节脂质代谢异常，有效控制LDL-C及混合型高脂血症外，尚可有效抑制或延缓动脉硬化进程，明显降低心脑血管事件及总死亡率。

(2)其他调脂药：如吉非罗，ω3多不饱和脂肪酸，左旋卡尼汀(LC)等，但这些调脂药物的效果未得到明确证实。

4.降压药：对ACE拮抗剂可改善血清ALT、肝纤维化血清学标记物水平，组织学评估可改善组织学的炎症、坏死和纤维化程度。

5.抗氧化剂/肝保护剂：VitE和VitC最初在儿童NAFLD患者的队列研究中显示可改善肝脏酶学。

6.其他：如抗炎细胞因子己酮*可作为抗TNF治疗。

手术治疗

对于NAFLD相关终末期肝病和部分隐源性肝硬化肝功能失代偿患者，应考虑接受肝移植治疗。

常见并发症

非酒精性脂肪性肝病病情发展至肝硬化，可出现相关的并发症，如食管胃底静脉曲张破裂出血、感染、肝性脑病、电解质和酸碱平衡紊乱、原发性肝细胞癌、肝肾综合征、肝肺综合征、门静脉血栓形成。

预后

单纯性脂肪性肝病如积极治疗，可完全恢复。脂肪性肝炎如能及早发现、积极治疗多可恢复。而部分脂肪性肝炎可发展为肝硬化，因此认为脂肪性肝炎是仅次于酒精和病毒性肝炎导致肝硬化的第三大病因。早期发现、积极治疗单纯性脂肪性肝病和脂肪性肝炎是预防脂肪性肝硬化的根本措施，一旦发展为肝硬化则其预后与病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化相似。

随访

非酒精性脂肪性肝病需要控制体重和锻炼身体，因此需要普及相关健康知识，定期随访患者控制体重进展，必要时行血生化相关检查。

预防

非酒精性脂肪性肝病最主要的预防措施是减肥，倡导健*活方式，积极锻炼身体。