咽食道返流综合征及咽喉炎

定义及临床表现  （一）定义 喉咽反流疾病(LPRD)是指患者临床表现为声嘶（或发音障碍）、咽喉部异物感、咳嗽、呼吸困难等症状，检查发现声带后联合区域水肿、红斑，声带弥漫性水肿，严重时出现肉芽肿、喉室消失、声门下狭窄等，行双探针24小时pH监测，喉咽部反流事件pH<4超过3次。   （二）临床表现 咽喉反流疾病症状多样，其中声嘶是最常见的症状，出现率达到92%至100%，患者表现为间断性声嘶，每年发作数次，持续数天至数周，另外慢性咳嗽、喉异物感也比较常见，半数以上患者否认烧心症状，只有少量患者有频繁的烧心症状。据Koufman统计，LPRD患者临床表现中声嘶占71%、咳嗽51%、异物感47%、烧心43%、不自觉的清嗓42%、吞咽困难占35%。局部检查最常见为披裂、后联合区域红斑、水肿、增生，也可表现为声带及气管内粘膜广泛水肿。   虽然多数LPRD患者原发症状表现为轻、中度发音障碍，但有些患者症状严重，少数患者还可出现喉痉挛、喉狭窄、任克间隙水肿、喉接触性肉芽肿、喉癌等严重情况。 04 辅助检查  双探针24小时pH监测被应用于本病的检查，研究发现，正常人存在一定的食管反流现象，一般认为每天反流少于50次为正常范围，但不一定反流到咽喉部，故放置咽部探针是必要的，一般认为每天喉咽部反流事件大于3次为异常。   食管及咽部探针的放置有特定位置，因为机体为防止胃内容物反流，食管内存在两处主要防御机制，即食管下括约肌和食管上括约肌。目前建议先用食管压力计测压定位两处括约肌的位置后，将食管探针放在食管下括约肌上方5厘米处，将下咽部探针放在食管上括约肌上方2厘米处。如下咽部探针位置过高易造成探针与粘膜失去接触，探针干燥，导致监测失败。 05 诊断  1.病史和检查 与其他疾病一样，详细的病史和喉镜（电视喉镜、电子喉镜或频闪喉镜等）检查对该类疾病的诊断非常重要。为了全面掌握患者的所有情况和便于诊断，Wake Forest医学院嗓音疾患诊疗中心根据多年的临床研究和患者常见症状、喉镜检查发现病变的严重程度，设计了反流症状指数量表（the reflux symptom index, RSI）和反流检查计分量表(the refluxfinding score, RFS)，(见表1、表2)，如RSI大于13分，RFS大于7分，可认为异常，加上24小时双探针pH监测发现喉咽部反流事件pH<4超过3次即可诊断本病。   为明确RSI和RFS的可靠性及临床应用价值，Belafsky等对25例经24小时pH监测确诊的LPRD患者治疗前和治疗后6个月进行了调查，另选25名年龄、性别等相当的正常人为对照。发现治疗前25例患者两次不同时间调查RSI的平均值分别为19.9和21.2，有高度相关性，说明RSI可靠性高；患者组RSI治疗后从治疗前的平均21.2降为12.8；正常对照组与患者组治疗前的平均 RSI分别为21.2和11.6，差异显著，与治疗后的比较无差异。正常对照组的RSI 95％的可信限上界为13.6，因此， RSI大于13就可认为不正常。进一步对RFS进行研究，选连续40例经24小时pH监测确诊的LPRD患者，治疗前和治疗后2、4、6个月进行进行喉镜检查，并由两个喉科医生采用双盲法进行RFS计分，治疗前和治疗后2、4、6个月的RFS平均值分别为11.5、9.3、7.3、6.1。第1个喉科医生两次的RFS计分平均值分别为10.8和10.8，另一个医生的分别为11.1和10.9，分析发现两个医生的计分值和每个医生两次的计分值无差异。另外40名年龄、性别等相当的正常人的平均RFS分值为5.2，95％的可信限范围为3.6-6.8，因此，RFS分值大于7认为不正常。Park等对57例咽异感症的患者按24小时pH监测结果分为阳性组和阴性组，对这些患者进行了RSI和RFS评分，发现RSI的敏感性和特异性分别为87.8% 和37.5%,RFS的敏感性和特异性分别为75.6% 和 18.8%，两组间RSI和RFS平均分值差异无统计学意义，因此，认为单纯RSI或RFS单独应用价值不大，诊断LPRD时应结合其他检查。 2. 24小时双探针pH 监测 24小时双探针pH 监测，是诊断LPRD的金标准，即将两个探针分别放置于食管下括约肌上5cm和食管上括约肌上喉入口后面进行24小时监测，一般认为24小时反流事件大于3次为异常。判定一次喉咽反流事件必须符合以下4点：①喉咽pH小于4；②食管pH降低随后发生的喉咽pH降低；③排除进食或吞咽时的pH降低；④快速的pH下降，而不是缓慢的降低。正常人24小时双探针pH 监测的结果变异较大，从完全无喉咽反流事件，到20％的正常人存在喉咽反流事件，而且喉及咽部对胃酸和胃蛋白酶无抵抗能力，胃酸和胃蛋白酶极易引起损伤，因此，分析喉咽反流事件是否有意义时，还应根据具体患者情况具体分析，如声门下狭窄、喉水肿、声带白斑或喉接触性肉芽肿的患者，单次喉咽反流事件就有重要的临床意义。   3．痰胃蛋白酶检测 最近，Knight等对有喉咽反流临床症状的23例患者进行24小时双探针pH 监测，同时取63份喉部痰液进行免疫分析方法检测胃蛋白酶的含量，发现与喉咽反流有关的14份痰液中含有胃蛋白酶，平均为0.18mg/L，与喉咽反流无关的49份痰液中不含胃蛋白酶。与喉咽反流事件对比，发现痰液胃蛋白酶阳性诊断喉咽反流的敏感性和特异性分别为100％和89％，因此认为检测痰液中的胃蛋白酶是检测喉咽反流的一种敏感、无创的方法。   4．其他检查 食管镜检查、钡餐食管造影、Bernstein酸灌注试验等方法主要用于胃食管反流的检查，在喉咽反流疾病中的阳性率很低，很少将之列为常规检查。   5．质子泵抑制剂试验性治疗 质子泵抑制剂（protonpump inhibitors, PPI）作为抑制胃酸分泌的抑制药物已被用于LPRD的治疗，并取得了较好的效果。目前有学者将PPI试验性治疗列为LPRD最有价值的诊断，由于其简单可行，敏感性和特异性好，加上24小时双探针pH 监测的普及程度有限和复杂繁琐，目前应用较多，特别是症状较为严重、无法耐受24小时pH 监测的患者。 06 胃食管反流性疾病与喉咽反流疾病的区别 长期以来是否存在喉咽反流疾病，或仅仅是胃食管反流疾病的一部分，一直存在争议，毕竟胃内容物必须经过食管才能到达咽喉部。但经过多年的研究，普遍认为LPRD明显不同于GERD： 症状：GERD主要表现为烧心、反胃、咽下疼痛、胸痛，而LPRD表现为声嘶、慢性咳嗽、吞咽痛、咽异物感，很少有烧心、反胃症状。 临床检查：GERD主要为食管炎表现，如食管弥漫或区域性充血、水肿、溃疡等，而咽喉部无明显阳性发现。LPRD多为喉炎表现，较特征的是后联合区水肿、充血，或声带、气道内广泛水肿，有时可出现肉芽肿、声门下狭窄等。 辅助检查：24小时pH监测发现GERD主要为夜间反流，反流次数大于50次，少有咽喉部反流。而LPRD主要为白天反流。 治疗：GERD的治疗可采用改变生活方式的方法，如夜间睡觉时抬高头部，每天少食多餐，少进高脂食物等以减少反流。严重时加用抗酸剂、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂（PPI）治疗。LPRD因多在白天反流，故仅改变生活方式往往无效，治疗需应用质子泵抑制剂,常用药为洛塞克20mg。如按传统的GERD治疗方法每日一次给药，小剂量、短期用药往往造成治疗失败。据研究，PPI早晨用药只能持续13.8小时，晚上用药只能持续7.5小时，故LPRD治疗往往需每日用药两次，持续用药6个月以上才能达到疗效，严重者甚至需行内镜下胃底折叠术（endoscopic fundolication）才能达到疗效。 07 常见的喉咽反流性疾病 喉咽反流性疾病是临床上的常见疾病，以往对其认识不够，造成多数患者不必要的手术或不当治疗，研究发现50％以上的嗓音疾患与喉咽反流有关。在临床上喉咽反流可引起后部喉炎、阵发性喉痉挛、任克间隙水肿、喉狭窄、喉接触性肉芽肿、喉癌、咽异感症、儿童分泌性中耳炎、哮喘等等。   1.后部喉炎（Posteriorlaryngitis） 此病是最常见的喉咽反流疾病,主要原因是胃液反流至咽喉部首先刺激披裂及后联合。临床主要表现为声嘶、不自觉的清嗓、咽痛等症状，典型表现可见披裂红肿、后联合区域粘膜增生，此外还可伴有声带水肿，声带粘膜粗糙、增厚等。Shaker发现对有喉部症状和检查发现有后部喉炎体征的一组患者行24小时pH监测，86％的患者存在喉咽反流。 研究表明人类呼吸系统粘膜主要是纤毛上皮，气管、支气管分泌物通过纤毛摆动排到下咽部后咽下。因声带表面粘膜为与发音时的机械运动相适应，多为多层鳞状上皮，但这也防碍了分泌物排出，故正常分泌物排泄主要是通过后联合区域。当此区域粘膜受胃内容物的化学侵蚀后，局部纤毛上皮受损，影响分泌物排出，分泌物在局部堆积，为排出分泌物，患者总是不自觉的清嗓，而不断的清嗓对声带及其后联合区域造成机械损伤，加重纤毛的损伤，局部粘膜出现水肿、红斑、粘膜粗糙、增厚等现象。   2.阵发性喉痉挛（Paroxysmallaryngospasm） 喉痉挛并不常见，表现为突然发生的吸气性呼吸困难伴喉鸣，白天、夜间均可发生，常无发作前征兆，个别发生于运动后。每次持续30秒至5分钟，严重时可出现晕倒、意识丧失等症状。 本病机理是喉括约肌在有害刺激的作用下发生快速而剧烈的收缩，本病部分病因与喉咽反流有关。Loughlin等动物实验发现，当pH为2.5或更低时，可刺激喉粘膜的化学感受器引发喉痉挛，其传入神经是喉上神经，传出神经是喉返神经。他于1992-1994年对12名无吸烟史的喉痉挛患者进行研究，发现患者普遍存在声嘶、干咳、喉异物感等症状，而只有33%的患者有烧心或反胃情况，局部检查有11名患者存在喉水肿、任克间隙水肿、后部喉炎、声带粘膜增厚等情况，行双探针pH监测10例（83%）患者异常。有人将12名患者用奥美拉唑等药物行抑酸治疗后10人有效，2名无效者行了胃折叠术，经治疗12名患者症状全部消失，未复发。   3.任克间隙水肿（Reinke'sedema） 此病是长期喉部刺激的结果，多见于老年吸烟女性，也见于非吸烟的喉咽反流患者，患者主要表现为声音嘶哑，音调低沉，音色暗闷等，检查可见声带明显水肿，多呈鱼腹状隆起，表面粘膜多光滑，少数可出现粘膜增厚、表面粗糙,通常需喉显微微创手术治疗。24小时pH监测示多数患者存在喉咽部反流，同时此类患者声门下压力明显大于正常人，病因可能是喉咽反流、吸烟等因素导致粘膜功能紊乱，发音时需用更大压力才能使声带粘膜振动，由于任克间隙受声韧带的限制，上皮层内的局部小动脉、淋巴组织液易渗出，在任克间隙出现浆液性炎症，发生临床症状。手术前后行抗酸治疗和停止吸烟可提高手术疗效，减少复发。   4.喉狭窄（Laryngealstenosis） 喉狭窄分先天性和后天性，咽喉反流是造成后天性声门下狭窄和声带后联合狭窄的原因之一，动物实验发现用胃酸和胃蛋白酶间断刺激（每周仅3次）声门下区域，可造成粘膜和/或粘膜下组织溶解坏死、发生炎症及感染、肉芽组织生成，胶原沉着，数周后开始即有疤痕收缩，此类患者行pH监测发现喉咽反流呈间断性，阳性率70-90%，手术解除狭窄后，需用PPI药物治疗，可防止复发。   5.喉接触性肉芽肿 声带突区域粘膜受损伤后声带粘膜发生溃疡、组织增生堆积形成接触性肉芽肿。用声过度、过分清理咽喉或咳嗽，使得双侧声带突有力的撞击在一起，两侧的声带突相互撞击类似锤子敲打砧子的作用，导致声带粘膜表浅溃疡（接触性溃疡），局部肉芽组织增生。胃食管反流可促进声带突区溃疡和肉芽组织的形成。用声过度者、胃食管反流、、吸烟等是常见的发病原因。多数学者认为胃食管反流是喉接触性肉芽肿的一个重要发病因素，Ylitalo等对26例声带接触性肉芽肿患者进行食管24小时pH监测，发现17例有胃食管反流，而对照组19例仅5例有胃食管反流，认为胃食管反流是声带接触性肉芽肿的一个重要发病因素。患者可表现为不同程度的声音嘶哑，声音低沉，咳嗽，不自主清理咽喉动作，咽喉异物感，咽喉部疼痛，尤其在发音、咳嗽或清理咽喉时明显，可向耳部放射。喉镜检查可发现杓状软骨声带突内侧或上方边缘苍白色或淡黄色、带蒂的肿块，有时为分叶甚至多分叶状。也可呈深红色、分叶状、基底广的肿块。除改善生活方式、矫正不良生活习惯外，抗喉咽反流治疗非常重要：口服奥美拉唑（洛赛克）， 20-40 mg，1-2次/日，治疗期间每月检查一次，一般3个月时病变基本消失。患者无胃食管反流症状也应首先应用抗胃食管反流治疗。70-80%的患者抗胃食管反流治疗有效。手术后极易复发，多不主张手术治疗。   6.喉癌 吸烟和酗酒是喉癌最主要的危险因素，咽喉反流也是病因之一。2000年Adams 等行动物实验，将100只荷兰鼠分为5组，分别用苯并蒽、盐酸、胃蛋白酶等相互组合后应用于各组，数周后杀死荷兰鼠解剖，发现盐酸及胃蛋白酶混合组，可明显增加喉癌、食管癌等癌症的发病率。 对志愿者的研究发现饮酒后3小时胃食管反流次数明显增加，同时有人调查反流者有92%有吸烟史,目前发现烟、酒可影响机体的抗酸机制，延迟胃排空、减弱上下食管括约肌的压力减低食管的蠕动性、减低粘膜的抵抗力、增加胃酸分泌，故吸烟者和酗酒者经常出现反流症状。Koufman等报告了31例连续就诊的喉癌患者中84％的患有喉咽反流，此外，声带白斑等癌前病变经抗喉咽反流治疗后完全或部分消退。近年来，普遍认为喉咽反流在喉癌的发生发展过程中起一定作用，因此国外学者建议喉肿瘤患者应行抗酸治疗。Qadeer等对部分喉恶性肿瘤术后患者行抗酸治疗，发现可明显减少喉肿瘤的复发，复发危险率(hazard rate)由0.31降至0.22。 08 喉咽反流疾病的治疗 对喉咽反流疾病发病机制认识的进一步深入，使治疗有了很大突破。早期的单纯抗酸治疗、饮食治疗和改变生活方式对喉咽反流疾病的治疗效果不佳， H2受体阻断剂的效果也仅有50％，20世纪80年代初，PPI的问世，使广大LPRD患者受益。PPI直接作用于胃壁细胞上的H＋－K＋ATP酶，明显抑制胃酸分泌。目抑制胃酸分泌抗反流治疗有两个重要目的：①抑制胃酸分泌，降低了胃蛋白酶活性（胃蛋白酶在pH小于4.5时有活性），减少胃酸和胃蛋白酶对咽喉的直接损伤，阻滞炎症反应过程；②恢复机体的抗反流防御机制。为了便于治疗此类疾病，根据症状、体征及对生活的影响程度可将LPRD分为轻度、重度和致命性三类。   1.轻度喉咽反流（minorlaryngopharyngeal reflux） 患者表现为间断声嘶、经常清嗓动作、咽异物感、自觉吞咽困难（如水、药片等），但不影响工作和社会生活，检查多为后部喉炎及喉粘膜轻度水肿。 治疗推荐规律饮食，戒除不良习惯（如戒烟、戒酒），同时用H2受体抑制剂（通常是雷尼替丁）或抗酸治疗，不推荐夜间睡觉时抬高头部，除非pH监测发现存在夜间酸反流。如果治疗失败，改用每日2次质子泵抑制剂（PPI）治疗，充分治疗（最少6个月）后，如症状消失，可逐渐减量，如仍治疗失败，可行pH监测评估抑酸治疗效果，改变给药方法及增加剂量，必要时可行胃底折叠术。   2.重度喉咽反流（majorlaryngopharyngeal reflux） 患者症状加重，影响工作及社会生活，检查喉部广泛水肿、局部溃疡、肉芽肿等。 治疗包括规律饮食，戒除不良习惯和每日2次PPI治疗。推荐给药时间为早饭前和晚饭前，这样有利于药物吸收。每2个月后用RSI和RFS进行评估。如症状改善不明显，可加倍给药，同时行pH监测改变给药时间，如存在夜间反流，可在睡觉前加用雷尼替丁。如治疗4个月仍无效，可换用不同品牌的PPI药物，一些患者可行内镜下胃折叠术。经治疗后连续2次检查患者症状消失、喉部检查正常（RFS≤5、患者症状消失RSI≤10），药物可逐渐减量，先停用晚间的PPI和雷尼替丁，2周后白天PPI换成雷尼替丁，如4个月后患者仍无临床症状，可逐渐停用雷尼替丁。如患者症状复发，需再次加用PPI，直至恢复最初治疗剂量。   3. 致命性喉咽反流（lifethreatening laryngopharyngeal reflux） 患者临床症状严重影响工作、生活，出现气道阻塞（声门或声门下狭窄）、喉痉挛、哮喘、喉粘膜增生性病变、喉癌等情况。 治疗除规律饮食，戒除不良习惯外，要求开始每日2次PPI，不断行pH监测制定给药时间及评估疗效，通常需加大剂量治疗，并加用H2受体阻断剂和抗酸治疗。有喉癌、喉狭窄、喉痉挛的患者治疗相关疾病前应行pH监测，因为①有利于确诊喉咽反流；②评估喉咽反流的严重程度；③给患者制定个体化治疗方案；④决定是否行胃底折叠术。 目前认为对于年龄小于40岁的患者，胃底折叠术是较理想的治疗方法；40至60岁的患者行综合治疗或根据情况制定个体化治疗方案；大于60岁的患者应长期服用PPI，每日2次。 总结LPRD的治疗，Koufman将其分为三级，如下： 一级治疗：抗反流治疗（antirefluxtherapy，ART） A.改善饮食习惯 1.入睡前3小时禁食水； 2.进食不要过饱，饭后不要立即躺下； 3.低脂饮食，避免油炸食品； 4.不要饮用咖啡、茶和苏打饮料，免食巧克力、薄荷； 5.避免进食含咖啡因的食物和饮料； 6.戒酒； B.改善生活方式 1.睡眠时抬高头位4-6英寸（有夜间反流时）； 2.避免穿紧身服； 3.戒烟； C. 抗酸制剂，每日4次（三餐后小时和睡眠前） 二级治疗：药物治疗加抗反流治疗（medication plus ART） A.一级治疗； B.初始治疗 1.雷尼替丁（Ranitidine）,150mg,日2次； 2.或相当剂量的其它H2受体阻断剂； 3.加用胃肠动力药物（如西*利）作为辅助治疗； C.如治疗失败加大剂量 1.雷尼替丁（Ranitidine），150mg，日4次直至300mg，日4次； 2.或相当剂量的其它H2受体阻断剂； 三级治疗：质子泵抑制剂或抗反流手术（PPI or antireflux surgery） A.一级治疗，加下面的B或C； B.奥美拉唑，20mg，日2次（早晨起床后和下午5点服用） 1.初始治疗需6个月； 2.大量患者需大剂量治疗； C. 胃底折叠术； 朱珠等对PPI的安全性和合理应用进行了综述，恶心、呕吐，腹泻、便秘、腹痛等胃肠道反应是PPI的最常见不良反应，临床上报道的其它不良反应有头痛、头晕、乏力、耳鸣、嗜睡、失眠等神经系统症状；皮肤及过敏反应；性功能障碍；男性乳房女性化、月经失调等内分泌系统症状；血肌酐升高、血尿、蛋白尿等泌尿系统症状；全血减少、粒细胞减少、贫血等血液系统损害；心绞痛、心悸、心律失常、高血压等循环系统症状；有引起视觉障碍、口腔溃疡、脱发、横纹肌溶解、亚急性肌炎等个别报告。这些不良反应的发生率较低，停药后可消失，应用PPI的耐受性较好，因此，认为PPI是疗效肯定且安全性高的治疗胃酸相关性疾病的药物。鉴于长期应用PPI有可能发生不良反应，对需要长期PPI治疗的患者建议“间断治疗”（pulsed therapy）,就是每6个月交替应用PPI和H2受体阻断剂。间断治疗的优点是可允许胃壁细胞在应用H2受体阻断剂期间恢复功能，事实上，临床上未见诱发癌变的报告。   尽管，PPI在治疗LPRD 方面取得了良好效果，但仍有学者对其治疗作用持怀疑态度，Karkos等对应用PPI治疗LPRD的文献进行了系统分析，1994年至2004年共有14篇无对照组研究，1篇有正常志愿者对照的非双盲、非随机的研究，6篇双盲、随机的、安慰剂对照的研究，虽然无对照组的研究显示PPI治疗LPRD有效，但双盲、随机对照研究发现PPI与安慰剂治疗LPRD的效果差异无统计学意义。