淋巴瘤疗效评估

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李华肿瘤及防治科副主任医师

天津市肿瘤医院

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淋巴瘤的疗效评价有别于实体肿瘤。

1999年Cheson提出IWG疗效评价体系，将淋巴瘤的疗效分为完全缓解（CR）、不确定的完全缓解（CRu）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）以及疾病进展（PD）或复发。

淋巴瘤不同于实体肿瘤的一大特点，是淋巴结本身的存在就是一种正常现象。增大的淋巴结也不必然代表病进展，而治疗后缩小但仍有残留的淋巴结就变得非常难判断，它们可能代表真正意义的CR，也可能不是。因此，CRu的不能准确指导临床治疗。

2007年，Cheson对1999标准进行了修改：

1）把PET引入淋巴瘤的疗效评估体系，去除CRu的概念；

2）对于骨髓残留，如果形态学上无法辨别骨髓是否受累则需要进行免疫组化进一步确认。

尽管07版疗效评价体系较之前有所进步，但仍存在一些问题：1）如何确立PET检测在疗效评价中的正式地位？2）如何阅读PET结果？

2007版IWG标准中关于PET检测的评估是以纵膈血池作为参照物，如果标准摄取值（SUV）高于纵膈血池则为阳性，反之则为阴性。但一些研究发现，一部分肿瘤淋巴瘤组织在治疗后会出现纤维化或者坏死，存在假阳性的可能。

因此，在2012年PET协作会议和2013年国际淋巴瘤会议中，国际上确立了以Deavuille标准（五分法）进行PET评估的方法，并制定了最新一版的IWG标准——Cheson 2014 （或称为Lugano分期）。

Cheson 2014相比2007版，加入了全新的内容：

1）PET-CT正式作为评估FDG-avid淋巴瘤的方法；

2）首次正式提出使用五分法评估PET-CT；

3）根据单个病灶可以判断疾病的进展；

4）考虑到超过20%的PET假阳性，因此不推荐常规PET随访；

1. 对于完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）的判断：根据Cheson 2014，PET-CT判断CR非常简单粗暴，无论是否有疾病残留只要五分法（5-PS）判断为1,2分即可（3分需要根据具体情况进行判断）；

而PR、SD和PD则需要根据基线PET-CT的结果以及检测时间点进行比较判断，如果5-PS显示有好转则为PR，维持稳定则为SD，较基线变差或出现新的病灶则为PD（注：这三种情况一般5-PS均为4或5分）。

CT判断CR则有点儿搞，表格中说如果靶病灶的最长径（LDi）≤ 1.5cm则可以认为CR（其他标准包括非靶病灶、新病灶等在此均默认符合）。

问题来了，对于FDG-Avid淋巴瘤进行CT检测，如果有残留病灶但LDi≤ 1.5cm，怎么办，是CR？这种情况需要区别对待：

1）如果同时进行了PET-CT显示阴性，那么大胆地说CR吧，管他有没有残留；

2）如果没有PET-CT支持，暂时不要说CR，先判断个PR再观察（这不是我说的，Cheson先生说的）。

对于PR和SD，则根据病灶乘机之和（SPD）进行比较判断（靶病灶不超过6个），如果较基线SPD缩小>50%则为PR，如果<50%则为SD。

2. 疾病进展（PD）对PD的判断非常重要因此单列出来。PET-CT判断PD亦如前述，这里谈谈CT判断疾病进展。与Cheson 2007最大的不同是对PD的判断无需再计算SPD，单凭一个肿瘤的体积增大或者出现一个全新的肿瘤便可确诊（具体标准请参考表格）。

说到这里还不能结束。

做过免疫肿瘤的同学估计对这张图比较熟悉，这是Ipilimumab治疗黑色素瘤后的随访，很明显看出在第84天时肿瘤变大了。如果按照传统的肿瘤评估模式（大了就是进展）则可以认为是疾病进展，需要停止治疗，不过如果真是这样这病人就太可惜了。因为，这是"假进展"，可能是因为免疫细胞在病灶处的聚集导致。完全用化疗和靶向的疗效评估模式来评估未免有些不完美的地方。

对于淋巴瘤，这种反应模式也同样存在。有报道使用以来那度胺为代表的IMiDs治疗淋巴瘤和CLL/SLL会有一定比例的"假进展"，大约15%的CLL/SLL患者会出现，而淋巴瘤的比例会稍低一些。这些"假进展"有一些共性：如常发生在治疗后的2-3周，有疼痛、自限性、单纯肿瘤大小的改变，往往伴随发热、淋巴细胞增多、皮疹和骨痛等。无论在临床或临床研究中，出现这种""假阳性"都将有可能终止患者的治疗，"错误"的换用其他的治疗方案，同样"错误"的判断疗效。

而且，随着以PD-1抑制剂陆续进入淋巴瘤的治疗，这种"假阳性"一定会出现。

因此，Cheson在今年最近再次提出"the Lymphoma Response to Immunomodulatory therapy Criteria（LYRIC）"，核心是Indeterminate Response（IR，不确定的反应）。

根据ChesonLYRIC标准，出现下述任何一个则可判断为IR：

1）在治疗后最初的12周内SPD增大≥50%；

2）出现新的病灶；或一个或更多的原有病灶增大≥50%；在治疗的任何时间；整体评估肿瘤负荷SPD并非疾病进展（<50% 的SPD增加）；

3）一个或多个病灶的FDG增高，但肿瘤大小和数量并没有增加。

IR的提出只是个暂时的概念，目的在于提示临床医生或者临床研究医生，多个心眼，不要误判疾病进展。在IR诊断后的12周（或更短的时间，根据临床判断），需要进行重新评估，简单来讲：

1）如果相比第一次IR的SPD，最新一次的SPD仍有≥10%的增加，则认为是真进展；如果仍然<10%，则继续判断为IR，4-8周后再次随访；

2）新的病灶全部加入靶病灶中计算SPD，如果新的SPD比最低SPD增加≥50%则认为是真进展；

3）炎症反应往往会出现PET的假阳性，如果没有病灶的增大或出现新的病灶则暂时不认为PD，反之亦然；

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