转移性胰腺癌化疗

胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一，手术切除是唯一可能根治胰腺癌的治疗手段。但是，接受手术切除的早期胰腺癌患者的5年生存率仅为15%～20%。而且，超过80%的胰腺癌患者确诊时已出现转移或处于局部进展期，无法接受手术治疗，这部分患者的5年生存率＜5%，1年生存率＜2%。可喜的是，近年来在胰腺癌治疗领域取得的一些新进展为进一步改善患者生存、生活质量带来曙光。
自上世纪90年代以来，吉西他滨一直是转移性胰腺癌的标准一线化疗药物。1995年，吉西他滨在瑞典、荷兰、芬兰和南非等国上市，被批准用于治疗胰腺癌。1997年Burris H的随机临床研究中，采用吉西他滨单药或5-FU单药治疗晚期胰腺癌。临床受益率，吉西他滨组为24%，5-FU组为5%（P=0.0022）；有效率分别为5.4% 和0%；疾病稳定率分别为39.0%和19.0%；中位生存期分别为5.65个月和4.41个月（P=0.0025）；1年生存率为18.0% 和2.0%。研究证实，吉西他滨能改善晚期胰腺癌的疾病相关症状和生存期，且优于5-FU。由此，确立了吉西他滨治疗晚期胰腺癌的金标准地位。NCCN 指南推荐吉西他滨单药方案（1000mg/m2，30min 输注，每周1次，共3周，每28天为1个周期）为转移患者的标准一线治疗方案，尤其是体能状况差的患者。后续研究提示以吉西他滨为基础的联合方案疗效相比吉西他滨单药略有优势。GERCOR /GISCAD的一项Ⅲ期随机临床研究，313例局部晚期或转移性胰腺癌患者随机分为两组；GemOx组（157例）：吉西他滨1000mg/m2 d1+奥沙利铂100mg/m2 d2，每2周重复；Gem组（156 例）：吉西他滨1000mg/m2 d1，每周1次。GemOx组和Gem 组的有效率（RR）分别为26.8% 和17.3%（P=0.04），临床获益率分别为38.2% 和26.9%（P=0.03），中位无进展时间为5.0个月和3.7个月（P=0.04）；中位生存时间为GemOx组较Gem组延长，分别为9.0个月和7.1个月，但两者差异未达到统计学意义（P=0.13）。2011年，FOLFIRINOX方案（奥沙利铂、伊立替康、亚叶酸钙、5-FU）成为首个在OS方面优于吉西他宾单药的联合化疗方案，但该方案所致严重不良反应（该方案在中国汉人中使用情况不容乐观，主要是骨髓抑制比例非常高）限制了临床应用，亚洲人种尤其不能耐受。2013年，关于转移性胰腺癌一线治疗的研究也取得一些喜人成果，为临床医生又增添了新的治疗选择。纳米白蛋白紫杉醇联合吉西他滨方案成为美国食品药品监督管理局8年来首次批准用于转移性胰腺癌一线治疗的化疗方案。2013年1月举行的美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO-GI）首次报道了MPACT研究，即纳米白蛋白紫杉醇联合吉西他滨对比吉西他滨单药一线治疗转移性胰腺癌的III期临床研究，结果已发表于《新英格兰医学杂志》 。结果显示，主要终点：联合治疗组的OS较单药组显著延长，分别为8.5个月与6.7个月（HR=0.72，P＜0.001)。在体力状态差、年龄〉65岁、多发肝转移、基线CA199水平高等具有不良预后因素的人群中，OS仍有获益甚至更高。次要终点：联合治疗组、单药组的无进展生存（PFS）分别为5.5个月和3.7个月（HR=0.69, P＜0.001)，总缓解率分别是23%和7%(P＜0.001）。联合治疗组的安全性结果与既往两药联合化疗的特点相似，耐受性优于FOLFIRINOX方案。因此，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨成为转移性胰腺癌的新标准一线化疗方案。遗憾的是白蛋白结合型紫杉醇价格昂贵，大多数国人无法承受该方案的治疗费用。2013年5月，《临床肿瘤学杂志》 发表GEST研究的最终结果。该项在日本和中国台湾开展的III期临床研究对吉西他滨单药、替吉奥单药、吉西他滨联合替吉奥一线治疗局部进展期胰腺癌和转移性胰腺癌的疗效进行了比较。结果显示,替吉奥组OS不劣于吉西他滨组(9.7个月与8.8个月，P＜0.001)；吉西他滨联合替吉奥组OS并不优于吉西他滨组（10.1个月与8.8个月，P=0.15）。研究结果提示，在亚洲人群，替吉奥可以成为转移性胰腺癌的一线治疗。
吉西他滨仍是晚期胰腺癌治疗的金标准。多个Ⅲ期随机研究或荟萃分析显示，以吉西他滨为基础的联合方案优于单药吉西他滨，尤其是功能状况较好的患者。分子靶向药物是当前研究的热点，厄罗替尼（联合吉西他滨）被证实是目前唯一一种较吉西他滨单药能延长晚期胰腺癌患者生存期的分子靶向药物，而其他如贝伐单抗、西妥昔单抗等分子靶向药物治疗晚期胰腺癌，亦显示出提高有效率、延长mPFS 和MST的端倪，但靶向药物均价格非常昂贵，其应用价值受限。因而，有必要开发新的且比较实惠的、适合中国国情的有效化疗药物与方案，以进一步提高国人晚期胰腺癌患者的疗效。
从以上资料可以看出，吉西他滨仍是晚期胰腺癌治疗的金标准。以吉西他滨联合奥沙利铂的方案可能优于单药吉西他滨，尤其是功能状况较好的患者。替吉奥亦可以作为亚洲人种转移性胰腺癌的一线治疗药物。我们设想是否可以序贯应用吉西他滨联合奥沙利铂的方案及替吉奥以进一步提高疗效？我们前期的观察性研究初步提示该序贯方案有一定的优势，现拟开展此项临床试验来进一步证实。