维生素D与帕金森

近年来研究发现，我国的帕金森病形势严峻， PD患者先后或同时出现运动症状和非运动症状，严重影响患者工作和生活能力，为患者家庭和社会带来沉重负担｡有研究发现，维生素D（VitD）与多种疾病相关，其中包括平衡障碍､痴呆､PD等神经科疾病｡在中华医学会第二十一次全国神经病学学术会议的“帕金森病及运动障碍专场3:专题讲座2”分会场上，来自苏州大学附属第二医院神经内科的罗蔚锋教授在就维生素D与帕金森病之间的关联作了精彩的报告｡
研究概况
近年研究证明维生素D可以通过调节神经细胞钙平衡以及影响神经营养因子表达而参与神经系统的代谢，发挥其对PD的神经保护作用｡有研究表明维生素D受体（VDR）基因可能是帕金森病的新的候选基因｡
最近有关维生素D与PD发生､病情发展和PD患者维生素D水平的改变特征等的研究取得长足进展｡研究发现，维生素D主要包括维生素D2和维生素D3，人体内源性维生素D产自于阳光紫外线B对皮肤中7-脱氢胆固醇的光化学作用，即维生素D3对PD患者起神经保护作用｡
维生素D缺乏与帕金森病的关系
早在2008年回顾性横断面研究发现发现PD患者相对于AD患者和健康对照组，其血清维生素D水平缺乏发生率更高；芬兰开展的一项纵向调查研究发现维生素D水平与PD发病率有明确的量效关系，发现四分水平中血清25（OH）D3水平浓度最低组PD的患病率是浓度最高者的三倍，支持慢性维生素D缺乏是PD发生的一个危险因素的假说；另一研究发现维生素D与PD病率之间存在年龄依赖关系，维生素D较低时，年轻受试者中PD发病率越高，随着年龄增加，两者关联减弱｡
此外，有研究提示中重度PD患者维生素水平低的发生率高于轻度PD患者；Ding H等研究也提示无论在基线水平还是随访期低水平的25-OH-VitD3和总25-OH-VitD与更高的UPDRS评分具有相关性；另有研究提示血浆25（OH）D3水平从54nmol/L至110nmol/L时，大约可以降低20%的维生素D密切相关疾病的死亡率｡
1. 骨质代谢
骨质改变及骨钙代谢异常在PD病人中普遍存在，有报道指出55%的PD病人VitD水平减少，显著高于正常人群的36%｡可推测PD病人容易骨折与VitD的乏导致的质疏松症有密切关系｡
早期关于亚洲老年人PD患者维生素D却反与骨骼健康的管线的研究，结果显示25（OH）D缺乏导致PD患者骨密度降低，跌倒易发生腰骶骨折､髋部骨折｡另有研究发现，PD患者维生素D缺乏和甲状旁腺激素亢进易出现腰椎骨折，腰椎骨折可导致PD患者出现腰弯姿势，步态不稳，疾病严重程度加重，同时减少活动量后加重阳光剥夺进而导致自身皮肤维生素D产生减少｡
Nurmi-Luthje I等观察骨折前足够的维生素D水平对芬兰*髋部骨折患者长期存活的积极影响，结果发现髋部骨折时测得更高的维生素D水平与髋部骨折后生存率的改善相关｡
罗教授团队的研究也提示PD患者的维生素D水平低于正常人；PD骨折患者无论与PD未发生骨折患者相比，还是与健康人相比，均有较低骨密度，也进一步说明PD患者较低的骨密度与较高的骨折发生风险相关｡研究表明骨密度中腰椎BMD与帕金森病患者骨折有明显相关性，并且是骨折的保护因素｡
2. 步态
Moghaddasl等研究发现，相对于正常人群，PD患者血浆25-OH-VitD3水平更低，且与PD患者冻结步态､姿势不稳和异常姿势的临床症状显著相关｡Peterson等也证实VitD在PD患者维持持姿势平衡中起了作用，VitD水平与后拉的姿势反应相关，特别是与反应力度和反应对称性呈明显正相关｡
3. 认知
近几年国外有较多的关于维生素D缺乏与老年人认知功能状态的相关研究及循证医学的相关证据，大部分研究认为两者存在正相关｡
Petersons等人初步研究非痴呆PD患者中更高水平的维生素D与更高的认知能力和更好的情緒密切相关，主要体现在词汇流畅性､词汇记亿和抑郁评分方面｡
罗教授团队的研究结果也提示PD患者存在认知功能下降，PD患者认知障得主要表现在执行能力､注意力､视空间､语言､记忆功能领域，其中执行能力､记忆能力减退尤为显著｡并发现血清维生素D水平对PD非痴呆组的听觉词语学习即刻回忆､短延迟回忆｡长延迟回忆的得分均有显著影响｡PD非痴呆患者血清维生素D可能通过影响右侧梭状回灰质体积对患者的听觉理解能力､记忆能力产生一定的影响，这可能是血清维生素D对认知功能影响的神经病理性基础｡
4. 抑郁
抑郁､焦虑是帕金森病患者常见的非运动症状，在帕金森疾病的早期就可以存在，而且随着疾病的发展逐渐加重｡抑郁症是由神经活动的变化造成，发病机制复杂，与其源于谷氯酸增加，驱动兴奋性神经元，以及可能源于GABA能抑制性神经元活性和数量的下降有关｡ 多项研究提示维生素D与抑郁症发生和发生关系密切｡一项荷兰的研究结果显示，在荷兰的老年人中低水平的血清25（OH）D与较高的抑郁评分有关｡另有研究结果显示，低水平的血清25（OH）D与社区老年人的抑郁发病率有关｡同时中国的一项研究结果也提示，低水平的血清25（OH）D与中国老年男性抑郁症有关｡
一项问卷调查结果显示，维持9周给予大剂量维生素D（5000IU/周）补充，可能可以改善青春期女性的抑郁症状｡另一项关于2型糖尿病患者的大规模的临床研究也发现，血清维生素D与该病的抑郁症状有显著负相关性，补充维生素D可能降低2型糖尿病发生抑郁症的概率｡近期，Young-Chul Shin等进行大样本流行病学调查，在52228名受试者中发现血清维生素D缺乏与抑郁症状有显著相关性，但与升高的C反应蛋白无显著相关性｡
罗教授团队的研究结果也发现，PD患者抑郁程度与PD病程､UPSRS-III评分血清维生素D水平､脑血流灌注具有显著相关性｡血清维生素D缺乏可能通过降低双侧额叶脑血流灌注，参与了PD患者抑郁情绪的发生发展｡
5. VDR基因多态性
VDR广泛分布于人类机体中，包括肌肉､脊髓､大脑，因此支持维生素D对于周围和中枢神经系统具有重要的作用；目前对维生素D受体基因多态性的研究主要集中在5个受体基因，即 Fok I ､Taq I､Bsm I､Tru9 I､Apal｡
针对VDR基因多态性与PD风险关系的研究在不同地域人群中存在差异性，这可能与不同种族具有不同VDR基因有关，故尚需对不同地区和不同种族进行更大规模的遗传学研究｡
Kim等证实了在韩国人中VDR Bsm I基因多态性，帕金森病患者中 B msI B等位基因表达相对更高｡Han X等也发现FokI C等位基因与PD具有相关性｡Petersen等发现VDR Apa I AC等位基因与25（OH）D水平显著相关｡然而Lin CH等在中国台湾地区未发现Tru 9 I等6个VDR等位基因与PD风险有关｡
既往研究表明维生素D受体基因（VDR）多态性影响帕金森病（PD）､AD､轻度认知障碍（MCI）或整体认知功能的敏感性｡一项针对非西班牙白人PD患者的研究结果表明，Fok I是一种功能性的多态性VDR，与PD的认知能力下降有关｡
补充维生素D对PD的神经保护作用及可能作用机制
采用体内和体外动物研究来检测维生素D对PD患者的神经保护作用，并探讨其可能的作用机制｡
1. 体内
应用不同的啮齿动物模型，包括维生素D缺乏的动物模型､VDR基因敲除动物模型进行的体内实验结果提示，维生素D缺乏对怀孕期间大脑形态，多巴胺转运，行为有影响。其机制可能为：
➤ 增强酪氨酸羟化酶表达

➤ 抑制小胶质细胞激活导致的炎症反应
2. 体外
➤ 降低谷氨酸盐导致的细胞毒性

➤ 降低了活性氧介导的细胞毒性

➤ 上调GDNF和其他营养因子

➤ 通过提高谷胱甘肽浓度发挥其神经保护作用

➤ 通过促进硫化氢合成

➤ 参与海马长时程增强

➤ 增加了大量的神经纤维蛋白表达
综上，流行病学､临床研究以及基础实验结果提示:维生素D缺乏和VDR基因多态性与PD的病理生理､发生发展､临床症定状等有密切联系，维生素D对PD具有一定的神经保护作用｡
维生素D干预PD的研究现状及展望
目前针对补充维生素D对PD患者影响的临床干预研究较少，且研究结论不明确｡
1997年报道1例病例报道，描述了一位病史长达10年的PD患者患有低磷､低钙､低维生素D血症，在应用了维生素D和钙之后其PD的症状有所缓解，且服用的左旋多巴剂量降到了先前的一半｡Sato Y等在PD患者中开展了补充维生素D的临床试验，提示补充维生素D对PD患者的骨质代谢､疾病的严重性具有一定影响｡
Suzuki等人开展了一项随机､双盲､安慰剂多找的维生素D干预试验，结果显示VitD3较安慰剂显著阻止了PD患者H-Y分级和UPDRS总评分的恶化，提示VitD3对PD患者疾病的严重性有延缓作用｡但其存在样本量小､PD患者处于不同的病程､补充1200IU的Vit D3可能并不能充分发挥Vit D 的保护作用｡2017年一项针对有帕金森病高风险但无症状人群的调查研究，结果发现维生素D水平与多巴胺运体活性无相关性｡
最后，罗教授总结，由于针对补充维生素D对PD患者影响的临床干预研究较少，且研究结论不明确，所以应用Vit D 干预早期帕金森病的双盲､安慰剂对照､多中心的临床研究应继续开展｡