同型半胱氨酸与妊娠相关疾病关系研究进展

       1 同型半胱氨酸代谢途径及正常妊娠期同型半胱氨酸的变化     Hcy是甲硫氨酸向半胱氨酸转化过程中形成的一种中间氨基酸，其本身不参与蛋白质的合成。代谢方式主要有以下两条途径：（1）甲硫氨酸循环：甲硫氨酸（蛋氨酸）是Hcy的惟一来源，甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷转移酶作用下，与三磷酸腺苷（ATP）共同形成S-Hcy，随后后者脱腺苷变成Hcy。通常情况下，在肝脏中，由甜菜碱提供甲基，Hcy通过再甲基化作用生成甲硫氨酸；在其他组织中，由5-甲基四氢叶酸提供甲基，在蛋氨酸合成酶的催化下形成甲硫氨酸，其过程需要维生素B12作为辅酶参与。（2）转硫化途径:当半胱氨酸缺乏或者蛋氨酸合成过多时，Hcy在胱硫醚-β合成酶作用下形成胱硫醚，然后在胱硫醚裂解酶作用下形成半胱氨酸，其过程需要维生素B6参与。Hcy代谢受到年龄、性别、饮食结构、激素水平等各方面的影响。 在正常妊娠1～28周阶段，Hcy水平明显下降，可降至妊娠前50%～60%。Hcy的改变可能与妊娠期生理学改变相关，如血液稀释、白蛋白下降、肾脏功能增强都会导致Hcy水平的降低。同时，孕早期的叶酸补充及雌激素水平增高也会对Hcy降低造成影响。在妊娠的最后12周，即孕28～40周，总Hcy水平恢复到非孕水平。这可能与妊娠晚期甲基化和转甲基作用加强有关。也可能与早孕期胎儿对半胱氨酸需求较高，而晚孕期胎儿快速生长更需要蛋氨酸有关。有学者发现，Hcy可以增强子宫肌收缩，推测Hcy可能与分娩发动或产程进展相关。 Hcy是胎盘血管病变的危险因子，妊娠期Hcy水平增高将直接影响胎盘功能，从而诱发妊娠期相关疾病的发生，进一步影响胎儿发育。已有研究表明,Hcy是胎盘血管疾病的独立危险因素，Hcy可以通过胎盘屏障，从母体输送给胎儿，Hcy水平增高时，通过诱导内皮细胞凋亡，引起胎盘血管内皮损伤，甚至引起胎盘血管功能改变。

       2 同型半胱氨酸和妊娠期高血压疾病 妊娠期高血压疾病(hypertensivedisorder complicating pregnancy，HDCP)是妊娠与血压升高并存的一组疾病，伴有全身多器官损害，严重者出现胎盘早剥，心肾功能衰竭。该疾病严重影响母婴健康，是孕产妇和围产儿死亡率升高的主要原因。妊娠期高血压疾病的病因复杂，与多种因素相关，遗传、血管内皮受损、免疫失衡及炎症反应等均有参与。其中，血管内皮损伤因子水平增高、血管内皮保护因子降低是该病发生的中心环节，然而免疫失衡及炎症反应进一步加重血管内皮损伤，多种机制相互作用导致妊娠期高血压疾病的发生。 同型半胱氨酸（Hcy）在自身氧化过程中会产生H2O2、O2、OH-等一系列活性氧物质（ROS），这些活性氧物质作用于细胞膜的不饱和脂肪酸，从而启动脂质氧化链式反应，破坏细胞膜的完整性，导致细胞脱落死亡。有研究发现，随着同型半胱氨酸水平的增加，体内氧化物质的水平也呈递增趋势，而谷胱甘肽的过氧化物酶水平降低，抗氧化物质减少，氧化还原系统平衡失调，呈氧化应激状态，损伤血管内皮，导致妊娠期高血压疾病的病理改变。外源性给予金属巯蛋白可显著拮抗同型半胱氨酸所致的脂质氧化及内皮细胞损伤，改善细胞的抗氧化能力。不过临床上应用外源性抗氧化剂对降低妊娠期高血压疾病发生率是否有意义，至今意见尚未统一。 正常情况下血管内皮释放扩血管物质［如一氧化氮（NO），前列环素I2(PGI2)］来维持血管舒张、抑制血小板聚集及平滑肌增生。血管内皮功能损伤时，激活内皮细胞合成或分泌内皮素、血栓素A2等血管收缩因子；NO、前列环素等血管舒张因子水平下降，抗凝血酶Ⅲ，凝血酶调节素等凝血因子减少，随之引发小动脉痉挛等一系列病理生理变化，最终引起妊娠期高血压疾病。氧化应激反应导致血管内皮损伤是HDCP病因的重要学说之一，它符合高Hcy血症产生的活性氧物质，进而引起氧化应激反应损伤血管内皮的研究成果。1995年有学者首次报道了血清同型半胱氨酸水平在妊娠期高血压疾病组明显高于正常对照组。随后又有研究表明，在子痫发病前期，血清同型半胱氨酸水平较正常孕妇略有升高。但是，是否血清同型半胱氨酸的水平越高，子痫的概率就越大，目前仍无统一定论。有研究表明，在子痫前期、子痫患者血清中同型半胱氨酸水平明显高于妊娠期高血压疾病和正常晚孕期妇女。说明血清同型半胱氨酸水平与妊娠期高血压疾病程度呈正相关关系。 孕12周前，血清同型半胱氨酸水平增高组与水平较低组相比较，在随后的妊娠过程中，发生轻度子痫前期的概率明显升高。孕早期进行血清同型半胱氨酸的检测对于预测子痫发生具有积极意义。对于早发型重度子痫前期患者，血清同型半胱氨酸水平显著高于晚发型重度子痫前期及正常妊娠组患者。动态监测血清同型半胱氨酸水平对于早发型重度子痫患者病情观察和预后判断有一定的临床意义。 有研究发现，MTHFR基因突变与妊娠期高血压疾病密切相关。这可能与MTHFR基因中第677位核苷酸发生C→T突变，导致丙氨酸被缬氨酸取代，使其代谢酶缺乏，引起Hcy积聚有关。 综上所述，高Hcy血症与妊娠期高血压疾病的发生发展密切相关，它可以独立成为妊娠期高血压疾病的危险因素。对同型半胱氨酸进行早期动态监测对妊娠期高血压疾病的治疗和预防具有重要作用。

       3 同型半胱氨酸和妊娠期糖尿病 糖尿病的发生通常伴随血管病变，包含微血管和大血管，同型半胱氨酸与血管内皮损伤有密切关系。已有研究，推测高同型半胱氨酸血症极有可能是导致妊娠期糖尿病发生的危险因素之一。 Hcy引起妊娠期糖尿病的可能机制：（1）炎性反应：研究者发现在许多糖尿病患者中Hcy和超敏C反应蛋白（CRP）增高，引起血管内皮紊乱，导致血管内皮增生，引起血小板和凝血-纤溶系统紊乱，从而引起血管硬化。（2）胰岛素抵抗：妊娠期糖尿病患者长期处于高血糖状态，随着血糖升高时间的延长，会出现各时间段血糖的明显升高和胰岛素敏感性的显著下降，其中抵抗素起关键作用。妊娠期糖尿病的发展伴随氧化应激的发生，同时伴随着脂质代谢的紊乱。 2006年，Guven等对妊娠24～28周的孕妇进行研究发现，妊娠期糖尿病患者和糖耐量异常者Hcy水平［（9.9±3.1）μmol/L、（8.1±2.5）μmol/L］明显高于正常妊娠者水平（7.4±1.6）μmol/L。随后又有学者发现，血清同型半胱氨酸水平和妊娠期糖尿病的严重程度具有正相关关系。在血糖控制不良组，血Hcy水平显著升高。高水平Hcy与妊娠期糖尿病患者妊娠结局具有相关性，高水平Hcy的妊娠期糖尿病患者更易发生早产、巨大儿、新生儿低血糖等。因此，对于妊娠期糖尿病患者检测血Hcy有助于判断病情和预测不良结局。但上述观点仍需前瞻性队列研究加以验证。 

       4 同型半胱氨酸和其他妊娠期疾病 在对Hcy和复发性流产的研究中发现，流产患者常伴随着血Hcy水平的增高。该研究选择了20例复发性流产和20例健康妊娠孕妇，发现血Hcy水平分别为（19.2±6.14）μmol/L和（7.85±3.31）μmol/L，且高水平Hcy和流产发生具有相关性。Kumar等认为，血Hcy>18μmol/L是复发性流产发生的危险因素。 Hcy可以穿过胎盘并对胎儿生长发育造成影响。对母鼠以低蛋白、高丝氨酸喂养，促使母鼠体内Hcy水平增高，在子鼠中出现发育不良现象，其可能由于Hcy消耗大量一碳单位，影响子鼠DNA合成。在发生胎儿生长受限的妊娠晚期孕妇血浆中，Hcy水平明显高于正常妊娠对照组孕妇。在印度对妊娠妇女进行了大样本调查，母体血浆Hcy水平高者，有38%新生儿出现了低出生体重现象（体重<2500 g），推测胎儿出生体重可能与Hcy水平相关。 5 叶酸治疗和临床展望 叶酸在同型半胱氨酸与蛋氨酸转化过程中充当一碳单位载体。现已证实，叶酸是降低血清同型半胱氨酸的最基本药物，对妊娠期高同型半胱氨酸血症患者进行叶酸干预，可降低血清同型半胱氨酸水平，减少高同型半胱氨酸对血管的毒性作用，改善妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等疾病患者的转归。对妊娠期妇女进行叶酸强化治疗，对防止新生儿神经管畸形具有积极作用。及时补充叶酸，纠正高Hcy，也能有效预防唇腭裂。 有研究发现，与高水平Hcy相关的疾病是多因素参与的。单一补充叶酸的作用较为局限。为了预防因服用叶酸产生神经病变的不良反应，有人建议叶酸和维生素B12联合服用。 同型半胱氨酸参与了妊娠期相关疾病的发生，作为一个高危因素，临床可用其预测相关疾病的发生及不良妊娠结局。临床上可以通过叶酸来纠正其异常，对妊娠期疾病进行及时防治。高Hcy血症是多因素作用的结果，对Hcy的机制研究对于降低相关围产期疾病发生率具有积极意义。关于临床应用叶酸治疗剂量和疗程仍有待于进一步研究。