肺腺癌基因突变ALK，真的能像慢性病一样长期生存吗？

所谓的慢性病，就是我们通常说的高血压、糖尿病、冠心病等等，这类疾病通过口服药物控制，能够长期稳定，甚至完全不影响生活质量和生存时间。具有ALK基因的晚期肺腺癌想通过靶向药永久控制病情，长期生存，目前来说还难以达到。

什么是ALK基因？

ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶，EML4全称棘皮动物微管相关蛋白样4。ALK和EML4 两个基因分别位于人类 2 号染色体的 p23和 p21上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK。2007年科学家首次发现肺癌中存在着具有转化活性的EML4-ALK基因重排现象，这种基因重排可以促使肺癌的发生和进展。也就是说ALK是个强力的致癌驱动基因。

EML4-ALK融合出现在大约3～5%的所有人群的非小细胞肺癌中，而在年轻、不吸烟且EGFR未突变的肺腺癌患者中，表达率更高，可达25%～30%。

之所以ALK突变被称为“钻石突变”，是因为针对ALK基因的药物有效率高，副作用不大。最具有代表性的针对ALK基因的靶向药是阿来替尼。全球多中心随机对照的III期临床ALEX研究中，对于初诊的ALK基因融合患者，分别一线使用阿来替尼和克唑替尼，与克唑替尼相比，使用阿来替尼组的有效率高达92%，患者中位无进展生存时间高达34.8个月，阿来替尼疾病进展风险下降53%。对于出现脑转移的患者，颅内应答率达到61%。

2020年的ASCO大会上，ALEX研究公布了令人振奋的长期随访结果，显示克唑替尼组的中位OS（总生存时间）取得了非常不错的57.4个月，接近5年，5年OS率为45.5％。而由于病人生存期较长，中位OS尚未达到。阿来替尼组的患者5年OS率突破62.5%，也就是说入组者中三分之二的病人生存时间已经达到了5年。

既然前期临床研究数据这么好，为何说ALK晚期肺癌并不能像慢性病一样长期生存呢？这是因为，既然是靶向药，必然涉及到耐药的问题，小分子靶向药耐药问题一直是研究热点，也是目前的难题。虽然不少ALK阳性晚期肺癌病人生存期超过五年，甚至有可能超过10年，但毕竟ALK基因突变患者绝大多数都比较年轻，五年、十年生存并不是终极目标。一旦一线靶向药耐药，后续治疗效果要差很多。这时候必须考虑二线、三线用药，好在ALK抑制剂目前有多种，耐药后塞瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼都可以考虑使用。

相比较无敏感基因突变的晚期肺癌、有EGFR基因突变的晚期肺癌，ALK基因突变确实是属于最好的基因突变，但如果说真正像高血压、糖尿病等慢性病一样，通过服药所有病人就可以长期存活，还是不现实的。