精神分裂症的高危因素及外周生物标记物：伞状综述

核心发现

本项伞状综述显示，童年期负性事件及使用*与罹患精神分裂症谱系障碍显著相关，且证据较确凿。此外，证据较强的高危因素或生物标记物还包括成年期应激事件、母亲产科并发症、血清叶酸水平低。


精神分裂症的终生患病率约为千分之四，通常起病于青少年期及成年早期，不仅具有很高的致残性，患者过早死亡的风险也远高于一般人群：年轻时，精神分裂症患者的自杀率更高；随着年龄的增加，心血管代谢疾病逐渐成为这一群体的头号*。

过去二十五年间，探讨精神分裂症环境高危因素的观察性研究呈井喷之势。尽管研究者怀疑，很多因素与精神分裂症谱系障碍患病风险的升高相关，但真正拥有高质量证据者寥寥无几。此外，既往研究还存在信度及潜在偏倚方面的顾虑，致使结果存疑。

研究简介

日前，来自希腊、巴西、英国、荷兰、西班牙、加拿大等*的研究者合作开展了一项伞状综述（umbrella review），即“针对综述的综述”，对那些纳入观察性研究的meta分析及孟德尔随机化研究进行了系统评估，旨在探讨精神分裂症谱系障碍的高危因素及外周生物标记物。除了针对单个meta分析计算了汇总效应量及95%置信区间外，研究者还评估了小研究效应（small-study effects）及过度显著性偏倚（excess significance bia*r>
研究者指出，从流行病学信度的角度出发，各级别证据的定义如下：

▲ 令人信服（Convincing）：病例数＞1000，相关性具有高度的显著性（随机效应模型p值
▲ 高度提示性（Highly suggestive）：病例数＞1000，相关性具有高度的显著性（随机效应模型p值
▲ 提示性（Suggestive）：病例数＞1000，随机效应模型中p值
▲ 弱（Weak）：其他p
研究者对各候选高危因素及生物标记物与精神分裂症的相关性证据进行了分级。本项伞状综述于2017年12月30日在线发表于Acta Psychiatr Scand（影响因子 6.790）。

研究结果

本次回顾共纳入了41项符合入组标准的研究，涉及候选高危因素与精神分裂症的98项相关性。其中，62项相关性具有名义上的统计学意义（P＜0.05），72项存在高或非常高的研究间异质性，13项存在小研究效应的证据，18项存在过度显著性偏倚，11项相关性的病例数＞1000。

基于现有证据，相关性证据信度较高的因素如下：

▲ 令人信服：母亲产科并发症。

▲ 高度提示性：成年期应激事件，童年期负性事件（躯体及心理），使用*，血清叶酸水平低。

▲ 提示性：博那病毒（BDV）感染，血清IL-6水平高，血清脑源性神经营养因子（BDNF）水平低，吸烟，血清C反应蛋白（CRP）水平高，父亲年龄大（＞35岁），居住地高度城市化。

▲ 弱：51个因素（略）

此外，仅纳入前瞻性研究的敏感性分析中，*使用与童年期负性事件的证据仍为高度提示性，而成年期应激事件、产科并发症及血清叶酸水平低则无前瞻性研究证据。

结论

同样是p＜0.05，证据效力及信度相差很大。本项文献回顾显示，大量高危因素与生物标记物与精神分裂症显著相关，但其中仅有童年期负性事件及使用*真正称得上是证据确凿，与罹患精神分裂症谱系障碍关系密切；成年期应激事件、母亲产科并发症、血清叶酸水平低同样具有较高的流行病学信度，但尚未经过前瞻性研究的考验。

幸运的是，儿童期*及*使用均属于潜在可变的因素，改善上述两点有望减少精神分裂症病例。然而，人们仍需开展随机化研究，以进一步明确其因果关系。

文献索引：Belbasis L, et al. Risk factors and peripheral biomarkers for schizophrenia spectrum disorders: an umbrella review of meta-analyses. Acta Psychiatr Scand. 2017 Dec 30. doi: 10.1111/acps.12847. [Epub ahead of print]