遗传性球形红细胞增多症

遗传性球形红细胞增多症（hereditary splerocytosis, HS），是一种红细胞膜缺陷的溶血性贫血。临床主要特征有球形红细胞显著增多，对低渗盐液脆性增加，并有不同程度的黄疸和脾大。脾切除疗效良好。在大多数患者家族中，HS呈常染色体显性遗传，有第8号染色体断臂缺失。有1/4的HS没有明确的家族史，可能与基因突变有关，在这些新发患者的后代中，约50%将患HS。本病为国内和北欧人种遗传性膜缺陷病中最常见者。

【病因】本症患者的红细胞膜分子缺陷主要发生在膜收缩蛋白、锚蛋白及4.2蛋白和带3蛋白。30%-60%的HS有锚蛋白缺乏，主要由于基因突变导致锚蛋白合成障碍，由于没有足够的锚蛋白将膜收缩蛋白连接于带3蛋白，导致膜收缩蛋白丢失。锚蛋白和膜收缩蛋白缺乏的程度与球形红细胞的形成率、红细胞渗透脆性的增幅、溶血的严重度及对脾切除的反应性呈正相关。在显性遗传患者，锚蛋白和膜收缩蛋白多为轻度缺乏（为正常的79%-90%），临床仅有轻度溶血；在隐性遗传患者，锚蛋白和膜收缩蛋白多呈重度缺乏（为正常的30%-50%），溶血重，常需依赖输血。15%-40%的HS有带3蛋白缺乏，见于显性遗传，仅引起轻度溶血。4.2蛋白缺乏所致HS较罕见。由于上述膜蛋白的合成减少、不稳定或功能不全，从而导致膜双层脂质和骨架蛋白垂直连接的缺陷，使双层脂质不稳定，膜表面积丢失，特别是通过脾索时进一步丢失膜表面积，使红细胞形成球形。

【临床表现】本症大部分为常染色体显性遗传，极少数为常染色体隐性型。男女均可发病。常染色体显性型特征为贫血、黄疸、脾大。根据疾病严重度分为以下四种：1）无症状携带者临床无溶血征象，但红细胞渗透脆性可增加，有HS基因突变，后代可发生HS；2）轻型HS约占全部病例的1/4，由于骨髓代偿功能好，可无或仅有轻度贫血及脾大，血清胆红素和网织红细胞计数轻度增高，外周血球形红细胞少见；3）典型HS约占全部病例2/3，幼年发病，有轻及中度贫血，间隙性黄疸及脾大，有明显的家族史；4）重型HS仅少数患者，贫血严重，常依赖输血，生长迟缓，面部骨结构改变类似珠蛋白生成障碍性贫血，偶尔或1年内数次出现溶血性或再生障碍性危象。常染色体隐性遗传者也多有显著贫血及巨脾，频发黄疸。

       并发症包括：1）溶血危像 2）再障危像 3）巨细胞性贫血危象 4）胆囊结石：超过一半的HS患者有胆红素性胆囊结石症，10~30岁之间发病率最高。5）其他少见并发症为下肢复发性溃疡、慢性红斑性皮炎和痛风，脾切除后可痊愈。发育异常或智力迟钝很罕见。

【实验室检查】

      （一）血象：除非有急性发作，贫血一般不重，但危象时血红蛋白可低至30g/L左右。网织红细胞计数增高，一般为5%-20%。当再障危象发生时，红细胞数急剧下降，但网址红细胞反而减少甚至缺如。50%以上的HS患者MCHC增高，MCV降低，典型呈小细胞高色素性贫血。红细胞体积小，呈球形，细胞中央浓密而缺乏苍白区，细胞直径变短（6.2~7.0um)但厚度增加（2.2~3.4um)。典型小球形红细胞数量可从1%~2%到60%~70%，大多在10%以上（正常人<5%)。20%~25%的HS缺乏典型的球形红细胞。

       （二）红细胞渗透脆性试验（OF)：是测定红细胞在不同浓度的低渗盐水溶液内的抵抗力，主要受红细胞表面积和体积比值的影响。HS红细胞表面积/体积比值低，渗透脆性增高。正常红细胞开始溶血的生理盐水浓度为0.42%~0.46%，完全溶血为0.28%~0.32%，HS红细胞开始溶血的浓度为0.52%~0.72%，少数为0.87%。红细胞渗透脆性试验的灵敏度约66%，约20%~25%患者缺乏典型的球形红细胞，渗透脆性试验可正常，但将患者红细胞孵育24小时后，再进行OF试验，可使灵敏度提高。免疫介导的溶血性贫血和其他溶血疾患可能出现假阳性。

【治疗】脾切除对本病有显著疗效。但切脾后球形红细胞数不变甚至反而增多。应严格掌握切脾指征，主要是由于切脾后发生致命的肺炎链球菌败血症，尤其是儿童发生率较高，即使术前接受疫苗接种，术后采用抗生素预防，仍不能完全避免败血症的发生。此外尚有切脾后反应性血小板增多症和肺动脉高压及术后血栓形成的危险。因此，脾切除适用于严重型HS，中度HS有脾大贫血，如可代偿，也可不切脾。脾切除的指征：1）Hb<80g/L，网织红细胞>10%的重型患者。2）Hb 80~110g/L，网织红细胞8%~10%的患者具有以下一种情况者才考虑切脾：a.贫血影响生活质量或体能活动；b.贫血影响重要脏器功能；c.发生髓外造血性肿块。3）年龄限制：主张10岁以后手术。对于重型HS，手术时机也应尽可能延迟至6岁以上。应提倡腹腔镜切脾，儿童严重型HS也可考虑脾次全切除，以减少术后感染，但易复发。有症状的胆石症才考虑同时切除胆囊。脾切除失败的原因：1）存在副脾；2）因手术中脾破裂而致脾组织植入腹腔形成再生脾；3）特殊类型的重型HS；4）诊断错误或同时合并其他溶血性疾患如G6PD缺乏症。大多数HS患者应补充叶酸。溶血严重者应给予输血治疗。