妊娠代谢综合征和复发性流产

代谢综合征是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，为导致糖尿病、严重心脑血管疾病的危险因素。其具有以下特点：
（1）多种代谢紊乱集于一身，包括肥胖、高血糖、高血压、血脂异常、高血黏度、高尿酸、高脂肪肝和高胰岛素血症等，这些代谢紊乱是心、脑血管病变以及糖尿病的病理基础。
（2）有共同的病理基础，目前多认为其共同原因是肥胖尤其是中心性肥胖所造成的胰岛素抵抗（IR）和高胰岛素血症。
（3）可造成多种疾病发生率升高，如高血压、冠心病、脑卒中，甚至某些癌症，包括与性激素有关的乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌以及消化系统的胰腺癌、肝胆癌、结肠癌等。关于代谢综合征的诊断标准，目前WHO、美国胆固醇教育计划成人治疗指南（National Cholesterol Education Program Adult Treatment Program Ⅲ，NECP-ATPⅢ）、国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）略有差异，但涉及的主要条款基本一致，即肥胖、血脂紊乱、高血压、高血糖和IR［1］。

我国中华医学会糖尿病学分会建议的诊断标准为：

（1）腹型肥胖（即中心型肥胖）：腰围男性≥90cm，女性≥85cm。

（2）高血糖：空腹血糖（FPG）≥6.1mmol/L和（或）餐后2h血糖（2hPG）≥7.8mmol/L，和（或）已确诊糖尿病并治疗者。

（3）高血压：收缩压/舒张压≥140/90mmHg和（或）已确诊高血压并治疗者。

（4）血脂紊乱：空腹血三酰甘油≥1.7mmol/L。（5）空腹血高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）具备以上5项中的3项或3项以上者可确诊为代谢综合征［2］。

造成复发性流产（RPL）的原因有很多，包括遗传因素、解剖因素、高凝状态、内分泌因素、免疫因素等。在内分泌因素中高血糖、高血脂和IR等与RPL密切相关，多囊卵巢综合征（PCOS）即为最常见的生殖内分泌代谢综合征，有证据显示PCOS患者RPL发生率增高［3］。Kessous等［4］在对99 285例的大样本人群进行调查显示，6690例（6.7%）有RPL病史，在长达至少10年的随访后发现，有RPL史的女性心血管事件的累积发生率显著增高，尤其是动脉粥样硬化疾病，结论指出：RPL是将来发生心血管疾病的独立危险因素，这与患者潜在的代谢综合征基础病理改变和持续发展有关。

1 代谢综合征导致复发性流产的机制

代谢综合征导致RPL的具体机制仍未得到充分阐明，目前的研究认为与以下机制有关。

1.1 代谢综合征导致血栓前状态

血栓前状态亦称易栓症，已被公认为是导致RPL的重要原因。肥胖是血栓前状态的高危因素，肥胖及其伴发的高脂血症、IR能够引起血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）和组织因子（TF）升高，并活化血小板。新的证据表明，TF通过G蛋白-偶联蛋白-激活受体（PAR2，PAR1）信号通路驱动代谢综合征的多个方面，脂肪细胞中的TF-PAR2信号通过降低代谢和能量消耗导致饮食引起的肥胖，而造血和髓样细胞中的TF-PAR2信号则会导致脂肪组织炎症，这种炎症又激活了TF引发的凝血。提示在肥胖患者中，血栓形成状态的临床标志物可能预示着代谢综合征并发症的发生，二者可以互为促进导致恶性循环［5］。代谢综合征的患者往往合并高同型半胱氨酸血症（HHcy），同型半胱氨酸（Hcy）抑制谷胱甘肽氧化酶的活性，促进过氧化物的形成，损害内皮细胞，诱导细胞黏附分子和趋化因子的表达，并增加血小板产生血栓素，从而影响血小板聚集和凝血因子的活性，促进凝血和抑制抗凝。

1.2 代谢综合征导致子宫内膜蜕膜化不良

肥胖、高脂和高糖可引起着床期子宫内膜蜕膜不良。有研究发现，肥胖的RPL患者（BMI≥30）其流产物染色体整倍体的发生率高于非肥胖的RPL患者（BMI＜30），这也提示，肥胖的RPL患者的病因分析中，相对于卵子质量和受精卵质量而言，母体的因素更为重要，研究者认为，母体因素中最重要的是肥胖导致子宫内膜容受性下降［6］。Rhee等［7］在对雌鼠进行高脂、高糖喂养12周后合笼，发现其受精后蜕膜中合胞体的数量远低于正常饮食的小鼠。对BMI≥30的肥胖女性和BMI
1.3 代谢综合征致黄体功能不足

肥胖可导致黄体功能不足，但其具体机制仍未得到阐明。有学者认为，肥胖引起的炎症产物增加导致卵巢血流灌注减少，卵泡膜细胞摄入胆固醇的减少导致类固醇激素合成的前体物质减少，炎症产物的增加造成的氧化应激状态损伤卵泡膜细胞和颗粒细胞，引起孕酮的合成下降。PCOS患者胰岛素导致雄激素产生增加，抑制性激素结合球蛋白（SHBG）在肝脏的合成，导致游离雄激素水平升高，改变黄体生成激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）脉冲式分布，导致卵子质量下降，排卵后黄体功能不足；同时抗苗勒管激素水平的增加抑制了颗粒黄体细胞和孕酮的产生［8］。

1.4 代谢综合征致母胎免疫紊乱

妊娠时胎儿是一种同种异体移植物，由于母体免疫系统特别是母胎界面的免疫细胞、细胞因子、生长因子、激素等共同构成了特殊的免疫微环境，使胎儿不被排斥在母体之外直至分娩。肥胖以及糖、脂代谢失衡往往伴随免疫系统紊乱。Parker等［9］用高脂肪（HF）/糖饮食喂养C57/BL6小鼠12周，建立肥胖小鼠模型，低脂/糖食物小鼠作为对照。

小鼠进行*后并在第7.5天测定了妊娠血浆孕酮和催乳素的含量，采用流式细胞术分析引流子宫的腹股沟淋巴结细胞，了解子宫免疫应答，结果显示，肥胖小鼠自然*（NK）细胞的百分比以及NK细胞表面γ干扰素（IFN-γ）的表达明显减少；NK细胞在小鼠的妊娠中起极其重要的作用，其产生的IFN-γ参与支持子宫螺旋动脉重塑，早孕期肥胖小鼠可能通过减少IFN-γ阳性 NK细胞的表达从而导致血管重铸障碍。此外，在高脂饮食喂养的小鼠中，子宫CD8（+）细胞的表达减少，提示肥胖可能会损伤母体免疫耐受机制。此外，妊娠期孕激素就是一种免疫调节剂，通过促进母胎界面淋巴细胞分泌孕酮诱导封闭因子（PIBF）以及T辅助细胞向Th2细胞因子应答、抑制Th1细胞因子以维持妊娠免疫耐受，肥胖患者黄体功能不良导致免疫耐受不良而易造成流产。

2 代谢综合征患者妊娠前及妊娠期处理策略

2.1 生活方式干预及体重管理

生活方式干预是代谢综合征患者最基础的治疗方式。RPL患者在再次妊娠前必须给予充分的孕前咨询，保持乐观平和的心情，建立良好的生活方式，包括规律的作息、良好的运动习惯、全面平衡膳食营养、保证充足睡眠、戒烟戒酒等［10］。肥胖患者的体重管理尤为重要，孕前理想体重控制范围按照2000年国际肥胖特别工作组提出的亚洲成年人BMI正常范围18.5~22.9，BMI≥23为体重超标。但这一标准对肥胖人群而言很难达到，一般认为BMI可以控制在25以下。体重管理主要通过饮食控制及增加运动实现。

饮食干预的原则是总能量的控制及膳食结构的合理化，推荐碳水化合物占 45%~60%，并选择低生糖指数（GI）食物，脂肪占 20%~30%，其中以单不饱和脂肪酸为主，饱和及多不饱和脂肪酸均应小于10%，蛋白质占 15%~20%，以植物蛋白、乳清蛋白为主，同时要摄入丰富的维生素、矿物质及膳食纤维。运动的主要目标是改善身体脂肪分布及减重，体重下降5%~10% 可使患者的生殖和代谢异常得到明显改善。建议每周累计进行至少 150min 中等强度（达到最大心率的50%~70% ）的运动效果［11］。

2.2 血糖控制及胰岛素增敏剂的应用 在准备妊娠前应该控制血糖，改善糖耐量受损及IR情况。确诊糖耐量受损的患者无论是否肥胖都需要治疗。胰岛素增敏剂二甲双胍为首选药物，能抑制肠道葡萄糖的吸收、肝糖原异生和输出，增加组织对葡萄糖的摄取利用，提高胰岛素敏感性，有降低高血糖的作用，但不降低正常血糖。建议小剂量开始，逐渐加量，非肥胖患者推荐1000~1500mg/d，肥胖患者推荐 2000~2500mg/d，餐时或餐后立即服用，疗程至少3~6个月。
若IR或糖调节异常明显改善可以备孕，妊娠早中期可维持用药；若治疗 3~ 6 个月没有效果，建议调整治疗方案，可考虑在二甲双胍基础上联用或改用噻唑烷二酮类药物吡格列酮，该药可提高靶组织对胰岛素作用的敏感性，减少外周组织和肝脏的IR及肝脏糖原输出，改善糖脂代谢，并有减轻炎症状态、保护血管内皮功能等作用，但用药期间需避孕，或妊娠后立即停药［12］。
2.3 口服避孕药应用的争议

PCOS是一种代谢综合征，由于其具有高雄激素血症或高雄激素临床表现，结合口服避孕药（OC）被推荐为一线的治疗药物，OC中的雌激素可以刺激肝脏合成SHBG，从而降低游离睾酮的水平。醋酸环丙孕酮可以抑制靶器官如毛囊、皮脂腺的5α还原酶，从而抑制睾酮向活性更强的*转化，在治疗多毛、痤疮等症状中效果显著；但由于雌激素有增加体重的副反应以及引起静脉血栓的风险，而醋酸环丙孕酮在抗雄治疗同时有增加IR的副反应，因而目前的应用存在争议［13］。

2.4 妊娠早期孕激素的应用 虽然黄体功能不足（LPD）的诊断缺乏公认的标准，对于RPL患者再次妊娠后给予孕激素补充是否获益也一直存在争议，但由于肥胖、高血糖、糖耐量受损等代谢综合征患者存在黄体功能不足，妊娠早期使用孕激素治疗是有益的［14］。

2.5 妊娠期抗栓药物的应用 代谢综合征患者存在血栓前状态，如合并有HHcy、血黏度增高、血小板聚集增高等，尤其是HHcy是RPL独立的高危因素，建议给予抗栓治疗。Chakraborty等［15］在对191例HHcy、IR及肥胖的RPL患者再次妊娠后给予阿司匹林联合低分子肝素治疗，结果提示降低了66.84%的流产率，其中HHcy患者是获益最多的。

总之，RPL的病因复杂，虽然代谢综合征在其中所占比例不大，但仍应重视高血糖、高血脂、高血黏度及IR等因素的排查。对此类RPL患者再次妊娠咨询和管理中，在强调生活方式干预控制体重的基础上，给予胰岛素增敏剂、黄体支持及抗栓治疗有望改善妊娠结局。